慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上，由于肝内外各种诱因的急性打击作用出现的急性肝功能失代偿，常伴有多器官功能衰竭［1］。ACLF起病急骤，病情进展迅速，短期病死率极高［2-4］，近年来大量的临床研究表明，中西医结合诊治方案在降低ACLF发病率和病死率方面有一定的优势。因此，准确预测ACLF的预后，探讨中西医结合治疗的优势环节和作用机制，有助于治疗策略的选择，进一步提高临床疗效。
1ACLF的定义
年日本学者Ohnishi等［5］在国际上首次提出了ACLF概念并一直沿用至今，但由于其复杂的病理机制，以及ACLF的病因构成差异，导致各地区对于ACLF的定义也各不相同。年我国制定了首部《肝衰竭诊治指南》［6］，并且分别于年［7］和年［8］对指南进行更新，最新版指南中将ACLF定义为：在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1μmol/L；有出血表现，PTA≤40％或INR≥1.5。并且还新增了ACLF分型，A型：在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF；B型：在代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内发生；C型：在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，指出ACLF慢性肝病基础既包括非肝硬化和代偿期肝硬化患者，还包括失代偿期肝硬化患者，该分型与世界胃肠病学组织共识一致。
2ACLF预后评估系统
鉴于ACLF高病死率的特点，如何准确预测ACLF患者预后一直以来都是肝病研究的热点问题。随着ACLF研究的不断深入，针对ACLF预后的评估模型不断产生与更新。如欧洲在ACLF基础上对SOFA评分进行改进，建立了慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）及其简化评分CLIF-COFs、CLIF-CACLF等；亚太地区对于ACLF预后也进行了大量的研究，提出亚太肝病研究学会ACLF研究联盟AARC评分（ACLF-AARC评分）；我国学者则建立了中国重型乙型肝炎研究组（COSSH）-ACLF评分、列线图模型以及外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）等，对于推进HBV相关ACLF（HBV-ACLF）的诊疗做出了贡献，并且新兴学科的发展为精准预测患者预后提供了新的思路和指导。了解不同评分模型的特点，有利于临床选择合适的评分系统以更加准确的评估患者预后。
2.1SOFA及其衍生评分
SOFA评分较全面地评估了患者各个器官功能，包括肝、肾、肺、脑、循环系统及凝血功能，评分＞12提示预后欠佳［9］。研究［10］发现其对于ACLF患者的预后具有较高的临床预测价值，优于MELD评分。年，欧洲肝病学会（EASL）对SOFA评分进行改进，将评价凝血功能的指标由原来的PLT改为INR，神经系统的评定由格拉斯哥昏迷量表改为肝性脑病（HE）分级，提出了CLIF-SOFA评分［11］，其预测价值高于SOFA、MELD及CTP评分［12］。为了使评分系统更加便于临床应用，Jalan等［13］在年提出了简化的CLIF-SOFA评分，即CLIF-COFs，将CLIF-SOFA评分中复杂的指标进行简化，该评分预测病死率的价值与CLIF-SOFA评分相当。考虑到年龄及白细胞（WBC）对预后的影响，Hernaez等［14］又在CLIF-COF评分的基础上建立了CLIF-CACLF评分，该评分不仅评估了肝外器官损伤及凝血、循环系统衰竭对预后的影响，还纳入了反映炎症严重程度的WBC，在评估ACLF患者28d、90d、d和d预后的准确性方面均显著优于MELD、MELD-Na和CTP评分，并强调监测CLIF-CACLF评分的动态变化有助于更加准确的评估预后［15］。
SOFA系列评分被国外学者认为是评估ACLF临床严重程度及预后较为合适的模型之一，也是国内外应用最为广泛的评分模型。随着对疾病认识的逐步深入，SOFA系列评分逐渐完善，对于ACLF预后的预测效能逐渐提高。特别是CLIF-CACLF评分，是目前国际上较为认可的ACLF预后模型，被临床医生广泛使用。但CLIF-CACLF仅在以酒精性肝病或丙型肝炎为主的欧洲人群进行验证，缺乏HBV相关性ACLF的病例。针对这一问题，医院李海教授团队［16］将CLIF-CACLF在例符合EASL-ACLF标准的HBVACLF人群中进行了验证，研究结果表明，该预后评分同样适用于亚洲的乙型肝炎人群，其预测准确性优于MELD和MELD-Na评分。尽管如此，这些基于西方诊断标准建立的预后模型是否适用于东方标准的ACLF患者，仍需进一步研究证实。
2.2ACLF-AARC评分
由于东西方ACLF病因及诊断存在差异，SOFA系列评分能否适用于以HBV病因为主的亚太地区患者预后的判断，尚待进一步研究。这使得我国或亚太地区确实需要基于本地区的病原学、疾病特征和临床经验来制订合适的ACLF诊断标准和评估流程。年Choudhury等［17］根据AARC的临床研究建立了AARC-ACLF评分体系，并于年列入ACLF管理共识［18］，该评分系统包括TBil、HE分级、INR、血乳酸和肌酐5个指标，研究证实AARC-ACLF对预后的预测价值高于MELD、SOFA及CLIF-SOFA评分，且第1周即可判断是否需肝移植治疗。对于ACLF分级Ⅰ~Ⅲ级的患者，其28d内病死率分别为12.7%、44.5%和85.9%。研究还指出了AARC-ACLF评分的动态变化对于患者预后的评估价值，即诊断ACLF后1周内评分每增加1分，患者短期内病死率增加10%；而对于评分＞10分的患者，任意7d内评分每增加1分，病死率增加20%。该研究是首次展示东方ACLF病因构成的大规模的人群研究。其评分计算方便，评估指标易获取，更适合亚洲人群，有较高的的临床应用价值，有待于外部队列的进一步验证。其AARC评分系统与EASLCLIF-CACLF评分有所不同，不完全基于器官衰竭，并纳入了血乳酸这一新指标。
2.3COSSH-ACLF评分
我国学者李君教授团队［19］分析了我国13家中心前瞻性收集的例重症乙型肝炎患者的临床资料，多因素分析发现CLIF-SOFA分值、年龄、INR及TBil水平等4个指标联合能够更好地预测HBV-ACLF患者预后，提出了包含INR及TBil水平的HBV-SOFA评分。该研究团队随后在HBV-SOFA的基础上建立了COSSH-ACLF评分。COSSH-ACLF评分可准确预测HBV-ACLF患者3个月内病死率，且预测能力明显优于CLIF-CACLF评分。COSSH-ACLF评分是一个基于大样本、多中心、前瞻性临床研究建立的新预测模型，且研究人群均为慢性乙型肝炎患者，可能成为判断我国HBV-ACLF患者预后的最佳模型，但其预测价值仍需进一步的临床研究来证实。COSSH-ACLF诊断策略填补了欧洲肝病学会标准不适用于乙型肝炎人群的不足，为评估ACLF严重程度提供了新的手段。
2.4个体化可视化评价
HBV-ACLF预后新工具——列线图模型本课题组［20］牵头全国多中心建立了一个可以个体化预测HBV-ACLF短期预后的新工具——列线图模型。该研究首先在例HBV-ACLF患者中筛选出5个影响其预后的独立危险因素：年龄、TBil、Alb、INR和HE，并以上述指标为基础建立列线图预后模型，课题组应用例外部队列对该模型进行了验证。结果表明，由12家中心完成的该项研究所建立的列线图模型能够对符合东方标准的HBV-ACLF患者进行个体化的预后评价，在预测其28d和90d病死率方面，其准确性明显优于CLIF-CACLF评分（C指数：建模队列0.81vs0.78，P＜0.；验证队列0.70vs0.64，P＜0.），该新工具在预后评估方面具有个体化和可视化特点，简明实用。
2.5预测HBV-ACLF预后的新指标——NLR
在HBV-ACLF的发病机制中，炎症和免疫反应是最主要的致病因素，而NLR是反映机体免疫状态的炎症指标［21-22］。本课题组［23］回顾性收集和前瞻性招募HBV-ACLF患者以探讨NLR与其短期预后关系，研究发现，基线NLR是一个可以独立预测HBV-ACLF患者预后的指标，其预测准确性与临床上常用的MELD评分相当，ROC曲线下面积分别为0.和0.（P=0.）。NLR≤2.36的患者生存率高（敏感度为91.6%，阴性预测值为86.0%），NLR＞6.12的患者则病死率高（特异度为90.1%，阳性预测值为80.3%）。本研究还发现在治疗过程中NLR的变化趋势也可以反映患者预后：存活患者NLR逐渐下降，而病情恶化者NLR逐渐升高。因此，NLR是HBV-ACLF患者短期预后的相对简单、快捷的预测指标。关于基线NLR与ACLF预后相关的机制，可能与终末期肝病患者机体免疫系统及炎症反应被过度激活有关，大量的细胞因子和炎症介质释放入血进一步导致肝损伤，剧烈的炎症反应使得淋巴细胞大量凋亡，原本存在于肝血窦中的大量中性粒细胞释放入血，使得NLR升高［24-25］。并且中性粒细胞释放蛋白酶清除感染细胞的同时，也会造成大量的肝细胞坏死，细胞坏死产物释放入血后又会加重系统性炎症反应，从而加重ACLF的病情。
2.6生物学标志物组合评分
近年来国内外涌现出多种预测ACLF的新型生物学标志物，极大地促进了现有评分体系的发展，增加了预测的准确性。相关生物学标志物主要集中在反映机体免疫功能失调、肝细胞坏死及再生、肝脏本身及肝外器官衰竭等的指标，主要分为4类：蛋白质类（包括细胞凋亡或坏死、炎症和免疫反应相关标志物）、核酸类、细胞类和代谢产物类，其中部分生物学标志物表现出很好的预测效能［26］。除了研究单项标志物，更需要