作者：王举李和禹
文章来源：国际外科学杂志,,46(4)
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤，全世界每年有近万新发病例及约70万人死于结直肠癌。据中国国家癌症中心发表的《年中国癌症统计数据》显示，结直肠癌在男性恶性肿瘤中的发病率居第5位，在女性恶性肿瘤中的发病率居第4位，病死率均居第5位，在过去10年间，在发病率及病死率方面均表现为上升趋势，预计未来结直肠癌患者人数还会增加。在半个世纪前，结直肠癌的诊断及治疗还非常困难，术后局部复发率为40%，5年生存率小于50%。直至20世纪80年代，Heald和Ryall首次提出了全直肠系膜切除(Totalmesorectalexcision，TME)的概念，之后，接受术前放化疗及TME的患者的局部复发率小于10%，5年生存率可超过70%。在过去20年间，腹腔镜技术产生了革命性的改变。腹腔镜手术在许多学科中的应用甚至已经逐步超过了传统的开腹手术。自年Jacobs等报道腹腔镜下结肠部分切除术以来，腹腔镜结直肠癌肿瘤根治术已经在世界范围广泛开展。年，一项涵盖全美例结肠切除手术的回顾性研究分析了COST研究前后腹腔镜结肠手术在美国的应用情况变化，结果显示，腹腔镜手术根治结肠癌的比例由2.3%增至8.9%。多项随机对照试验(Randomizedcontrolledtrial，RCT)也显示了腹腔镜手术较开腹手术的诸多优点：术中出血少、术后疼痛轻、胃肠道功能恢复快及住院时间短等。但自年Cirocco等报道的腹腔镜下结肠癌切除术后患者发生肿瘤腹壁种植转移后，人们才开始顾虑腹腔镜手术的肿瘤安全性问题。近期，由Ramirez等和Melamed等报道的2项关于早期宫颈癌手术方式的研究显示，微创手术(腹腔镜或机器人辅助治疗)患者的生存预后差于开腹手术，这也增加了人们对腹腔镜手术的顾虑。想要更好地回答直肠癌患者行腹腔镜手术的预后是否不差于传统的开腹手术，就必须借助循证医学的手段，通过大规模、多中心联合研究来得到科学的结论。高质量的RCT研究也是循证医学最有价值的医学根据。本文将根据世界上多家研究机构的RCT研究，对腹腔镜下直肠癌手术的短期和远期疗效进行汇总分析。1 典型的循证医学分析
1.1 英国医学研究委员会常规开腹与腹腔镜辅助手术治疗结直肠癌的比较研究常规开腹与腹腔镜辅助手术治疗结直肠癌的比较(Conventionalversuslaparoscopic-assissedsurgeryincolorectalcancer,CLASICC)研究由英国医学委员会发起，目的是比较腹腔镜辅助下结直肠癌切除术与开腹结直肠癌切除术患者预后是否有差异。该研究纳入年7月—年7月英国共27个医疗中心在内的例结直肠癌患者。纳入有左半结肠切除术、右半结肠切除术、乙状结肠切除术、直肠前切除术及经腹会阴联合切除术手术指征的患者。排除标准：(1)横结肠癌；(2)不能耐受气腹(如患有慢性心、肺疾病)；(3)急性肠梗阻；(4)既往5年内有恶性肿瘤病史；(5)合并其他恶性肿瘤；(6)妊娠妇女以及患有其他胃肠道疾病需要手术。实际共例(腹腔镜手术组例，开腹手术组例)患者纳入研究。该研究近期主要终点为环周切缘阳性率、纵向切缘阳性率、Duke分期C2期(病理发现肿瘤侵透肌层并有淋巴结转移)患者比例以及住院病死率；近期次要终点为术中、术后30d及术后3个月并发症的发生率和输血量；远期主要终点为术后3年和术后5年的生存率、肿瘤局部复发率(Localrecurrencerate，LRR)及生活质量。该研究部分近期结果见表1和表2。该研究的近期结果显示：腹腔镜组环周切缘阳性率为7%(16/)，有1例患者纵向切缘阳性；开腹组环周切缘阳性率为5%(6/)且未发现纵向切缘阳性者，两组间差异无统计学意义。在直肠癌中，腹腔镜组环周切缘阳性率为16%(30/)，开腹组切缘阳性率为14%(14/97)，两组间差异无统计学意义。在直肠前切除术中，腹腔镜组的环周切缘阳性率为12%，而开腹组为6%，虽然两组间差异无统计学意义，但仍应给予重视。该研究还报道了腹腔镜手术中转开腹率为29%(/)，中转开腹患者手术并发症发生率高、术后输血量多，经中转开腹患者的手术病死率为9%，而经开腹和腹腔镜手术患者的病死率分别为5%和1%，虽然两组间差异无统计学意义(P＝0.57)，但中转开腹患者的病死率要显著高于前两者。该研究术后3年的远期结果见表3。研究指出：根据总生存率及无病生存率(Disseasefreesurvival,DFS)的分析，对于Duke分期A期的直肠癌患者，行腹腔镜切除可能会改善患者预后，尽管两者差异并无统计学意义。该中心术后10年的远期结果显示：腹腔镜与开腹直肠癌手术的总生存率(P＝0.)、DFS(P＝0.)及局部复发率差异均无统计学意义。综合CLASICC的短期及长期结果，虽然短期结果显示腹腔镜下直肠前切除术较开腹患者环周切缘阳性率高，但长期结果显示腹腔镜手术取得了和开腹手术一样的效果，最终也肯定了腹腔镜手术在直肠癌中的治疗价值。1.2 欧洲COLORⅡ研究COLORⅡ是一项非盲、随机研究，该研究包含了土耳其、加拿大、丹麦、德国、荷兰、西班牙、韩国以及瑞典8个国家在内的30个医疗中心。研究纳入年1月—年5月就诊于这30家医疗中心的例直肠癌患者。纳入标准为年龄大于18岁、经结肠镜、直肠镜或经钡剂造影证实为距肛缘15cm内、没有远处转移的单发直肠恶性肿瘤。排除标准包括经CT或MRI发现直肠肿瘤侵犯周围的组织或器官、T4期或T3期肿瘤浸润深度小于2mm、T1肿瘤行局部切除、既往有其他恶性肿瘤病史(皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌根治术后除外)、急性肠梗阻患者、家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病结肠癌患者，克罗恩病急性活动期、急性溃疡性结肠炎、对麻醉及气腹不能耐受、妊娠妇女及美国麻醉师协会(AmericanSocietyofAnesthesiologists,ASA)评分分级高于Ⅲ级的患者。最终共例患者(腹腔镜手术组例，开腹手术组例)纳入研究。该项研究的主要终点是术后3年的LRR，次要终点包括DFS及总生存率。该研究的近期结果见表4和表5。该研究还特别指出，在低位直肠癌患者中，腹腔镜手术组的环周切缘阳性率较开腹组低(9%比22%，P＝0.)，这可能与腹腔镜可以在狭小的盆底提供放大、更明亮的视野相关。该研究的短期结果认为，腹腔镜下直肠癌根治术与开腹手术一样安全、有效，但需要注意的是该实验结果并不适合所有直肠癌患者，因为排除了T4肿瘤或T3期肿瘤浸润深度小于2mm的患者。该研究远期结果显示：对于未侵犯周围组织的直肠癌，腹腔镜手术与开腹手术一样安全有效，其LRR、总生存率及DFS相似；远期结果还指出：对于Ⅰ期和Ⅱ期的直肠癌患者，腹腔镜手术和开腹手术的DFS相似，但Ⅲ期的直肠癌患者，腹腔镜组的DFS为64.9%，开腹组为52.0%。综合COLORⅡ短期及长期结果，腹腔镜手术可以安全地用于未侵犯周围组织的直肠癌，而且Ⅲ期直肠癌患者行腹腔镜手术的长期疗效比开腹手术更佳。1.3 韩国新辅助放化疗后中低位直肠癌腹腔镜与开腹切除对比研究新辅助放化疗后中低位直肠癌腹腔镜与开腹切除对比研究(Comparisonofopenversuslaparoscopicformidorlowrectalcancerafterneoadjuvantchemoradiotherapy,COREAN)始于年4月，目的是比较经新辅助放化疗后中低位直肠癌腹腔镜手术与开腹手术的安全性与有效性，由3家韩国医疗中心参与。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)在所选定的3家医疗中心进行术前放化疗的中低位直肠癌(距肛缘小于9cm)；(3)经腹盆腔CT、MRI及直肠超声确诊的影像学分期为T3N0-2M0。排除标准：(1)同时有恶性肿瘤远处转移；(2)合并有其他原发恶性肿瘤；(3)患有严重的心、肺疾病；(4)急性感染未能控制；(5)患有精神疾病；(6)合并胃肠道穿孔或梗阻。2种术式由3个医疗中心的7名外科医师实施，由韩国腹腔镜结直肠外科学组确保其手术质量。年4月—年8月，共例患者纳入研究。该研究的主要终点是患者术后3年的DFS，次要终点为总生存率、LRR以及生活质量。该研究的部分短期结果见表6。腹腔镜组有2例患者中转开腹(中转率1.2%)，但依旧纳入腹腔镜组进行统计。研究显示：环周切缘阳性率、全直肠系膜切除标本质量、检出淋巴结及围手术期并发症方面，两组间差异无统计学意义。腹腔镜组术后住院时间较开腹组少1d(8d比9d)，但两组间差异无统计学意义(P＝0.)。患者术后3个月或造口还纳后，腹腔镜组患者身体功能评分优于开腹组。该研究的短期结果认为，经新辅助放化疗的中低位直肠癌患者，与开腹手术比，腹腔镜手术在环周切缘阳性率及直肠全系膜切除标本质量看并没有增加短期的肿瘤学风险，研究者认为腹腔镜直肠癌切除是可行的。但最后研究者指出，该研究的结果是由7名有着熟练腹腔镜技术的外科医师产生的。该研究的长期结果显示：开腹组术后3年肿瘤局部复发率为23%，腹腔镜组局部复发率为18%，两组间差异无统计学意义(P＝0.42)；两组间3年DFS差异无统计学意义。基于EORTCQLQ-C30和QLQ-CR38调查问卷的患者术后并发症发生率方面，两组间无明显差异。研究者指出腹腔镜手术方式仍然是具有挑战性的，如果可以确定腹腔镜手术肿瘤标本的安全性，腹腔镜手术对于直肠癌是一种可行的手术方式，但要排除T4期患者，因为其环周切缘阳性率要高于其他分期。综合COREAN短期和长期的结果，证实了接受术前放化疗直肠癌患者行腹腔镜手术是安全的，取得了与开腹手术相似的远期效果。1.4 美国外科医师学会肿瘤组Z研究该研究始于年10月，目的是通过比较手术切除标本的病理学资料从而验证腹腔镜手术不劣于开腹手术，病理学资料包括环周切缘阴性(≥1mm)、远端切缘阴性(≥1mm)及TME完整性。该研究纳入美国和加拿大包括35个医疗中心在内的例新辅助治疗后Ⅱ期或Ⅲ期的直肠癌患者。纳入标准：年龄18岁，体重指数34kg/m2，美国东部肿瘤协作组评分3分，病理类型为直肠腺癌且肿瘤距肛缘距离小于12cm，术前经MRI及直肠超声确认的分期为Ⅱ、ⅢA及ⅢB期(T3N0M0、TanyN1-2M0及非T4)。排除标准：既往5年内盆腔脏器恶性肿瘤病史、患有精神疾病、ASA分级Ⅳ级或Ⅴ级、无法耐受腹腔镜手术患者(心血管系统疾病、肝脏疾病及肾脏疾病)及腹腔粘连严重者。最终有例患者纳入研究(腹腔镜组例，开腹组例)。该研究的主要指标为手术标本的完整性、环周切缘和肿瘤远端切缘，次要终点包括术后2年DFS、LRR。该研究近期结果显示：腹腔镜手术组的平均手术时间显著长于开腹手术组(.2min比.6min，P0.)。腹腔镜手术组和开腹手术组在住院时间(7.3d比7.0d)、30d内二次手术率(3.3%比4.1%)方面差异无统计学意义。腹腔镜组环周切缘阴性率为87.9%，开腹组为92.3%，两组间差异无统计学意义(P＝0.11)。远端切缘阴性率两组间差异也无统计学意义(P＝0.91)。在93.5%的患者中，77.0%TME标本完整，16.5%近乎完整。腹腔镜组的手术成功率为81.7%，而开腹组的成功率为86.9%(率差为－5.2%，非劣效性检验P＝0.41)，而研究设定的非劣效性标准为小于6%，未达到标准。基于其短期结果，研究者认为应用腹腔镜手术治疗Ⅱ、Ⅲ期新辅助治疗后直肠癌与开腹手术比较未能证明其非劣效性，目前研究不支持对这类患者采用腹腔镜手术；该研究长期结果显示：腹腔镜手术组术后2年DFS为79.5%，开腹组为83.2%，两组间差异无统计学意义；当分别检测影响手术成功的各个因素时，只有环周切缘阳性者显著影响患者DFS(HR＝2.31，95%CI：1.40～3.79)。此外，Ⅱ、Ⅲ期新辅助治疗后低位直肠癌行腹会阴联合切除术(Abdominal-perinealresection，APR)患者的DFS低于腹腔镜切除的患者(HR＝2.21，95%CI：1.30～3.37)。直肠穿孔的患者2年DFS减低并且增加了复发的风险(HR＝1.65，95%CI：1.00～2.71)。在肿瘤复发方面，与开腹手术相比，腹腔镜手术并没有增加肿瘤复发的风险，两组远处转移率也相似(腹腔镜组14.6%，开腹组16.7%)。评价不成功手术的各种因素中，主要是环周切缘阳性显著增加肿瘤复发的风险(P＝0.)；而不完全的TME并不是复发的决定因素。直肠穿孔也会导致肿瘤的复发率升高，但不显著(HR＝1.59，95%CI：0.92～2.74)。该研究长期结果的结论是：腹腔镜切除与开腹切除在DFS和复发率方面差异无统计学意义。1.5 大洋洲腹腔镜下直肠癌治疗学组与之前的美国外科医师协会肿瘤学组研究一样，大洋洲腹腔镜下直肠癌治疗学组(AustralasianLaparoscopicCanceroftheRectum，ALaCaRT)也是通过分析标本的病理学资料对手术切除的成功性进行探讨。该研究是一项随机、非劣性研究，包含3期。纳入了年3月—2年11月在澳大利亚和新西兰24个医疗中心的例T1～T3期的直肠癌患者。纳入标准包括：(1)年龄≥18岁；(2)诊断为直肠腺癌且肿瘤距肛缘小于15cm；(3)预期寿命至少12周；(4)美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECGO)评分≤2分；(5)无其他合并疾病且全身状况能耐受手术；排除标准：(1)经MRI或经直肠超声检查影像学分期为T4期；(2)既往5年内有其他盆腔恶性肿瘤史(不包括前列腺癌)。最后共例患者纳入研究(腹腔镜组例，开腹组例)。该研究的主要终点为手术标本的完整性，将其定义为完整的直肠系膜、环周切缘≥1mm及远端切缘≥1mm；次要终点为与手术相关的术后并发症发生率及病死率、术后2年DFS及盆腔局部复发率；术后5年总生存率以及性功能、膀胱功能和肠道功能，其研究设定的非劣性标准为－8%。该研究部分短期结果见表7。基于研究的短期结果，该研究未能证明腹腔镜手术治疗T1～T3期直肠癌与开腹手术比较的非劣效性。该研究2期的中位随访时间为3.2年(0.1～5.4年)，术后2年腹腔镜组局部复发为5.4%，开腹组为3.1%(率差2.3%；95%CI：－1.5%～6.1%；HR＝1.7；95%CI:0.74～3.9)。术后2年腹腔镜组DFS为80%，开腹组为82%(率差为2.0%；95%CI：－9.3%～5.4%；复发或死亡HR＝1.17；95%CI：0.81～1.68；P＝0.41)。腹腔镜组术后2年总生存率为94%，开腹组为93%(率差为0.9%；95%CI：－3.6%～5.4%)。该研究认为：腹腔镜组术后2年LRR、DFS及总生存率与开腹手术差异无统计学意义，该研究术后2年的随访结果不支持腹腔镜直肠癌切除术作为常规治疗的标准。长期的随访数据是很必要的。该研究的3期结果尚未发表。对以上的研究分析发现，在直肠癌手术中，环周切缘阳性率、TME手术标本的完整性、LRR是评价手术效果及肿瘤学远期疗效的重要指标。COREAN研究中将环周切缘阳性定义为肿瘤距离环周切缘不足2mm，而COLORⅡ研究则将其定义为小于1mm，这可能是导致前者的环周切缘阳性率低于后者的原因(3.5%比9.9%)；关于中低位直肠癌患者的局部复发率，COREAN研究也低于COLORⅡ研究(3.7%比5.8%)。综合上述5项研究对肿瘤标本安全性的结论也不尽相同，其原因可能如下：(1)患者地区及种族差异。韩国的COREAN研究纳入的均为亚洲患者，体重指数平均为24.08kg/m2，而英国的CLASSIC研究、北美的ACOSOGZ研究及大洋洲的ALaCaRT研究所纳入的均为西方人种，体重指数为25～27kg/m2，而体重指数是腹腔镜手术操作难度的一个重要指标，因此腹腔镜手术在西方人群中手术操作难度更大，完整的TME更难。(2)医师资质差异。韩国的COREAN研究手术医师来自韩国首尔3医院，手术资质得到相关部门认可，其中转开腹率仅为1%；而英国的CLASSIC研究、北美的ACOSOGZ研究及大洋洲的ALaCaRT研究均为多中心的研究，手术医师的操作技能难以同质化，其中英国的CLASSIC研究的开腹中转率为34%。(3)在COREAN研究中明确指出其手术方式为TME＋高位肠系膜下动脉结扎＋保留盆底神经；而CLASSIC研究和ALaCaRT研究并没有强调其重要性。2 相关指南
年美国综合国家癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)直肠癌指南首次明确提出：除非进行临床试验，否则腹腔镜手术不推荐使用。这在某种程度上也推动了外科医师对腹腔镜手术预后的探索和腹腔镜直肠癌手术的发展。在—年，NCCN指南将该项变更为腹腔镜手术优先选择用于临床试验。但在年该指南首次将腹腔镜直肠癌手术列为2a类推荐，并指出在具体应用时应重视以下原则：(1)术者应该具有腹腔镜TME手术的经验；(2)对于术前分期存在环周切缘阳性的高危因素的局部进展期直肠癌患者建议优先选择开腹手术；(3)急性肠梗阻或肿瘤所致肠穿孔患者不推荐腹腔镜手术；(4)需要全腹腔探查的患者不推荐腹腔镜手术。年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO)在腹腔镜手术方式中指出外科医师应该考虑自身对该技术的经验、肿瘤的分期和位置以及患者自身因素，如肥胖和既往开腹手术史。日本大肠癌癌学会(JapaneseSocietyforCanceroftheColonandRectum,JSCCR)在第8版日本《大肠癌诊疗规范》中对结直肠癌根治方面腹腔镜的应用虽然没有限制，但也指出其客观上受限于术者的操作水平、肿瘤的位置、分期及患者的全身情况如肥胖或既往开腹手术史等，JSCCR指南还建议在充分考虑到手术团队的腹腔镜技术后，决定腹腔镜手术的适应证。我国的《中国结直肠癌诊疗规范(版)》指出，对腹腔镜直肠癌根治术，建议由有腹腔镜经验的外科医师根据具体情况实施手术。3 总结
腹腔镜微创手术是外科手术方式的重要进步。目前腹腔镜手术已广泛应用于结肠癌治疗，但也遇到了各种质疑和争议。近些年通过来自世界各个国家和地区的循证医学研究证实，腹腔镜治疗直肠癌取得了与开腹手术一样的效果，在一定层面还显示出其固有的优势，也因此受到越来越多医师和患者的青睐。但无论开腹手术还是腹腔镜手术，都只是一种治疗手段。临床医师在对患者实行个体化治疗的同时一定要考量自己更擅长哪一种手术方式。让精通开腹手术的外科医师去做其不擅长的腹腔镜手术犹如让早已习惯使用刀叉吃饭的外国人改用筷子一样，所以提升手术质量及肿瘤标本的安全性才是关键。术前根据合适的影像学方法评估肿瘤分期及环周切缘安全性，规范开展多学科会诊模式及进行新辅助治疗，术中严格遵循TME操作原则，操作过程中避免剧烈拉扯及直肠组织破损以保证直肠系膜的完整性，术后基于切除的标本的病理学指标选择术后辅助治疗方法，这些才是改善患者预后的基石。医院都建立了腹腔镜外科培训基地，这无疑是发展我国腹腔镜事业的福音。最后也希望有更多的中国多中心RCT研究来进一步明确腹腔镜手术在我国直肠癌患者手术中的使用价值，利用循证医学证据来指导临床工作。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献名家视频