医院重症医学科苏晓蕾译，崔嵩校
目的：回顾近年来急性肝衰竭患者治疗的新进展。
最新发现：随着急性肝衰竭治疗的发展，肝性脑病相关颅高压的风险越来越受到重视。针对这一问题，神经监测的地位日益提高。与此同时，新的证据显示，全身炎症细胞因子作为病因，参与急性肝衰竭所致的脏器功能衰竭过程。急性肝衰竭患者应用高剂量血浆置换可改善生存率的发现也支持这一理论。
总结：通过重症监护治疗急性肝衰竭，已大大降低急性肝衰竭的死亡率。从一般的神经重症支持到急性肝衰竭所致颅高压的治疗转变，也使急性肝衰竭神经功能的预后得到改善。此外，全身炎症细胞因子作为病因，参与急性肝衰竭所致的脏器功能衰竭过程的发现，为未来急性肝衰竭的治疗提供了更加广阔的研究前景。在体外肝脏支持系统方面，需更多的随机对照试验，以评价其临床效果（非死亡观察终点；如作为肝移植的过渡治疗）。
介绍
重症监护病房内患者肝功能失代偿常见于两种情况：急性肝衰竭、慢性肝衰竭急性加重。与慢性肝衰竭急性加重、慢性门脉高压所致的多脏器损伤不同，急性肝衰竭定义为既往无肝脏疾病的患者，6个月内因药物、病毒或血管病变等，导致凝血功能障碍、肝性脑病的临床综合症，严重时表现为多脏器功能衰竭，从而需要对肝脏及其他受损脏器行系统的支持治疗。
此篇综述中，我们将对急性肝衰竭的近期治疗推荐和最新研究进展进行讨论。针对颅高压在急性肝衰竭肝性脑病中的总要地位，综述中将有单独部分，介绍肝性脑病的神经治疗。同时我们也将介绍急性肝衰竭合并其他脏器功能衰竭时的系统支持治疗，包括对目前体外肝脏支持系统的简要回顾。
急性肝衰竭的处理
神经系统
急性肝衰竭是一种非常严重的疾病，因进行性多器官功能衰竭，死亡率高达40-50%。急性肝衰竭出现肝性脑病提示预后不良。进展性肝性脑病导致脑水肿、颅内压增高，严重时可导致小脑幕切迹疝。以往资料显示，肝性脑病进展为小脑幕切迹疝导致急性肝衰竭患者死亡占急性肝衰竭患者死亡总数的70-80%。随着重症监护病房中对神经保护的干预增加，目前因颅高压导致的死亡率已下降至10-20%。
急性肝衰竭肝性脑病和颅高压的病理生理学
急性肝衰竭出现肝性脑病和脑水肿是多因素相互作用的结果：脑内的氨、炎症反应、神经递质通路改变、脑血管自身调控障碍均参与其中。氨在肝性脑病的发病机制中占有重要的作用。急性肝衰竭继发脑水肿导致颅高压和脑疝。急性肝衰竭时，脑血流量增加，脑血管自身调控障碍导致脑充血，引起严重脑水肿和颅高压。这个过程的驱动机制包括：血-脑屏障完整性的破坏；脑血管自身调控障碍、脑充血导致ATP酶泵失活；神经源性NO合成酶活性增强导致NO水平上升；环氧合酶水平上调、前列腺素和类花生酸物质增加，导致脑充血及脑血流增加。急性肝衰竭时常发生低钠血症，增加了间质性脑水肿的风险。
急性肝衰竭颅内压增高的危险因素
众所周知，血氨水平超过-umol/L是导致颅高压的危险因素。但前不久Kitzberger等人报道，急性肝衰竭颅高压患者中，大约有25%的患者血氨水平相对较低（umol/L）。这些患者有与其血氨水平不成比例的脑外脏器衰竭评分，提示炎症和器官功能衰竭在脑充血和弥漫脑水肿进展中的作用。其它可能导致颅内压力升高的常见因素包括容量过负荷、低钠血症、严重高碳酸血症、严重酸中毒、胸腔腹腔间隔压力增高等。
肝性脑病和颅高压的处理
表1列出了肝性脑病和颅高压的诊断及治疗目标。应用此表格可对肝性脑病和颅高压做出早期识别、早起监测，指导应用药物降低颅内压力。与神经干预相配套的是神经重症监护。神经监测和治疗策略将在后文中详细介绍。
表1急性肝衰竭导致进展性肝性脑病及颅高压的诊断和治疗管理
Ⅰ)识别和治疗急性肝衰竭的原因，将危害降至最低
Ⅱ)识别颅高压及死亡的危险因素，如为高危，则考虑进行肝移植
Ⅲ)选择神经监测的策略
1)有创颅内压监测装置
2)无创性颅内压监测-Glasgow昏迷量表评估，神经检查，瞳孔检查，脑部影像学，经颅多普勒，颈动脉球氧饱和度和视乳头检查
Ⅵ)启动神经保护策略来延缓脑水肿和颅内压增高的发展
1)床头抬高，颈部神经功能位
2)用高渗盐水或甘露醇进行渗透性脱水治疗
·应用CRRT治疗时应根据目标值调整置换液或透析液钠浓度
·应用高渗盐水时，血钠的目标值为-meq/l:
i)连续输注:30%的NaCl，滴速5-20ml/h；3%的NaCl，滴速30-ml/h。
ii)间歇式输注:30ml23.4%的氯化钠；20ml30%的氯化钠或ml的3%的氯化钠
·颅高压时，20％甘露醇0.5-1g/kg静点。如果血浆渗透压mOsm/l或渗透压差20mOsm/l，避免使用甘露醇
3)启动血浆氨降解策略（目标血浆NH3mmol/l）
窗体顶端
考虑早期启动CRRT
目标温度管理（亚低温35℃）
避免低钾血症和代谢性碱中毒
其他血浆氨降低干预措施
4)针对治疗脑水肿的多器官功能障碍的重症监护支持策略
Ⅴ）控制颅内压升高或难治颅高压
1)维持足够的脑灌注压（脑灌注压目标60mmHg）
·休克时血管活性药物-去甲肾上腺素
·评估和治疗肾上腺功能不全
·难治性休克时应用血浆置换术
2)镇静，降低代谢
·硫喷妥钠或戊巴比妥作为抢救药物
3)用高渗盐水最大限度地治疗
·高渗盐水，目标血钠-meq/l
·颅高压时，20％甘露醇0.5-1g/kg静点。如果血浆渗透压mOsm/l或渗透压差20mOsm/l，避免使用甘露醇
4)高中心静脉压（20mmHg）或持续难治的颅内高压时考虑连续使用神经肌肉阻滞剂
5)目标温度管理（中度低温33-34℃）
6)顽固颅内压时可考虑使用吲哚美辛0.5mg/kg推注
7)使用碳酸氢钠或氨丁三醇纠正严重酸中毒
VI)肝移植后或未进行肝移植的肝功能恢复期使用缓慢脱水进行神经功能保护
·颅高压降低常滞后于肝脏恢复
·缓慢将血钠纠正至正常
·监测水肿反弹或透析相关失衡综合征
·如进行低温治疗，则缓慢复温
表2.针对急性肝衰竭脑水肿的重症监护支持策略
神经监测策略
急性肝衰竭的神经监测分为有创和无创两种方式，各自的优缺点如下：
有创神经监测
当个急性肝衰竭导致颅内压进行性升高，特别是脑水肿成为主要致死原因，颅内压监测可准确识别和监测颅内压力。随着ICU的治疗介入，颅高压的发病率明显下降，颅内压监测的使用也相应下降。最近的回顾研究显示，颅内压监测导致出血的几率大约为2-10%。Vaquero等人对92名Ⅲ-Ⅳ级脑部病变患者进行颅内压监测，前瞻性研究显示，出血发生率为10.3%，其中一半的出现是偶然发现的。Karvellas等人为名患者进行颅内压监测，出血发生率为7%。
急性肝衰竭患者进行颅内压监测时常使用凝血因子Ⅶa纠正凝血功能异常。应用颅内压监测时，平均脑灌注压应至少维持在60mmHg，如不达标，则需加用血管活性药物。虽然目前研究尚未证实接受颅内压监测患者的病死率下降，但对于脑水肿高危患者，颅内压监测仍可能带来益处。
无创神经监测
无创神经监测是在没有压力监测数值时，利用以往治疗监测脑水肿的经验，通过某些设备或临床观察，实现神经监测的目的，包括头CT、经颅多普勒超声、颈静脉氧饱和度和瞳孔直径等。
经颅多普勒超声是一种无创检查方法，通过探测脑血流在脑末梢血管遇到阻力，产生特征性波形来估计颅内压。但这种颅内压监测方式在急性肝衰竭患者中尚无前瞻性研究验证，因此使用时仍需谨慎。尽管经颅多普勒超声在监测脑灌注时可能有效，但目前尚无法作为连续性无创监测方式。
应用头CT（尤其没有对照参考）来估计脑水肿和颅高压仍然存在问题，但不可否认CT检查在除外其他路内病变或评价是否存在留置颅内压监测装置后的并发症时十分必要。如需利用影像学检查来判断脑水肿及脑疝的风险，最高在患者出现严重肝性脑病钱留下基础影像学资料，以做对比。
神经治疗策略
低钠血症会加重脑水肿，在纠正低钠血症时，应密切监测，避免纠正速度过快。
单中心研究显示，利用高渗盐水将血钠水平提升至-mmol/L之间，可降低3、4级肝性脑病患者颅高压的发生率和严重程度。高渗盐水的浓度有3%、23.4%和30%等剂型。
甘露醇通过其渗透作用减轻脑水肿，通过改变红细胞流变，改善脑灌注。神经外科患者常规使用甘露醇，甘露醇在急性肝衰竭患者中同样适用。初始计量为20%甘露醇0.5-1g/kg，需注意应用时保证血浆渗透压mOsm/L；需重复应用时，要确保渗透压间隙20mOsm/L。当肾功能不全少尿时，甘露醇的渗透性利尿作用丧失，易导致容量过负荷。鉴于甘露醇的肾毒性，肾衰患者应用时要十分谨慎。
过度通气可导致低碳酸血症和碱中毒，引起脑血管收缩，脑血流和颅内压下降。但伴随的问题是地胆酸血症加重脑缺血，是脑水肿反弹。短期适度的过度通气可降低大脑的血流，同时不影响脑组织的氧代谢。应监测PaCO2，维持在30-40mmHg之间。
戊巴比妥和硫喷妥钠在特定情况下可诱导巴比妥昏迷。有研究显示，这两种药物在颅内压增高时，可减少脑组织氧代谢，从而降低脑缺血等风险。肝功能异常的患者，此类药物的半衰期延长，同时药物本身会诱导巴比妥昏迷，导致应用此类药物治疗时，神经监测往往难以实施。
低温技术已成功应用于降低颅内压，帮助肝衰竭患者维持至接受肝脏移植治疗。然而，2项有争议的研究(目标体温33-34℃)并未显示低温治疗对非肝移植患者生存率的改善。低温可使血氨水平下降。当ICU患者出现顽固高血压或顽固高氨血症时，低温仍是可能有效的治疗方法。权衡低温治疗疗法的风险和获益，建议采用较为温和的治疗策略，将起始温度设定为35℃较为合适。
在猪模型中，吲哚美辛通过收缩血管使颅内压下降。12例肝衰竭患者的生理研究显示，0.5mg/kg吲哚美辛，可在不改变脑灌注的同时，增加脑灌注压。
癫痫能加重脑水肿，是颅内压增高，癫痫时需使用抗癫痫药物控制发作。由于1/3的急性肝衰竭患者存在不典型的非惊厥癫痫发作，即使患者处于镇静或瘫痪状态，也应进行连续脑电监测。一项小型研究显示，苯妥英钠可减少失神发作，但在另一项预防性应用研究中并未显示其优势。如需应用抗癫痫药物，建议使用副作用较小，通过肝外途径代谢的新型药物。
与普通透析相比，CRRT血流动力学相对稳定，颅内压波动幅度较小。高剂量CRRT（90ml/kg/h）可迅速降低血氨水平。越来越多的移植中心将CRRT作为急性肝衰竭高氨血症的主要治疗方法。使用CRRT时应调整透析液或置换液的配方，以适应患者目标血钠水平。
心血管方面
急性肝衰竭患者常出现心血管及循环方面的障碍，这些血流动力学问题多自行出现，并随着肝功能的恶化逐渐加重。典型的症状与Sepsis以及肝硬化失代偿时的表现相似，包括动脉血管扩张、外周血管阻力下降，外周血管扩张，从而导致心输出量增加，外周血压下降。
引起这些血流动力学改变的确切机制目前尚不明确，有可能是多因素共同作用的结果。即使没有合并感染，全身炎症反应系统的变化在急性肝衰竭时也非常常见，乳核病感染则更加严重，可能是导致血流动力学异常的原因。
60-70%的急性肝衰竭患者可检测到肌钙蛋白升高，这并不是真正意义上的心机损伤，很可能是机体应激反应的结果。国王大学的一项研究显示，急性肝衰竭患者肌钙蛋白升高与血管活性药物剂量、肾衰竭和器官衰竭评分密切相关，而与超声心动图发现的心功能异常无直接关联。但这项研究暂未明确急性肝衰竭患者肌钙蛋白升高的诊断意义。
处理血流动力学异常的首要目的是维持有效血容量。根据患者的血钠、酸碱情况选用盐水或平衡液，防止出现高氯性酸中毒。如果患者存在组织或脑水肿的征象，需要额外补充血浆时，可使用白蛋白，防止体内总水量增加。急性肝衰竭患者血管容量的判断是一个困难的挑战，动态的容量监测方式如超声，要优于静态的血流动力学评估方法。在患者心室充盈压力足够但仍存在低血压时，应使用血管活性药物。去甲肾上腺素是较好的选择，它可以提高平均动脉压，与多巴胺相比，增加心率的作用较弱。血管加压素与去甲肾上腺素有相似的作用，可降低去甲肾上腺素的用量，但对急性肝衰竭患者来说，血管加压素有加重脑充血、高氨血症和加重脑水肿的副作用，因此仅作为二线用药。没有进展性肝性脑病时，平均动脉压至少维持在65mmHg，如存在急性型肝性脑病或颅高压，平均动脉压应至少维持在80mmHg以保证脑灌注压。
62%的急性肝衰竭患者存在肾上腺皮质功能不全，与疾病的严重程度相关。存在肾上腺皮质功能不全的患者，对血管活性药物如去甲肾上腺素的反应性不好，但经过氢化可的松治疗后，药物的反应性会重新恢复。因此急性肝衰竭患者存在顽固低血压时应考虑肾上腺素皮质功能不全，一旦确诊，需给予-mg/d的氢化可的松治疗。
肾脏方面
急性肝衰竭患者有55-68%出现急性肾衰竭，这部分患者的肝功能大部分是可恢复的或有条件进行肝脏移植的。这种情况常见于扑热息痛过量。急性肝衰竭可能通过两种途径诱发肾衰竭：1.急性肝衰竭早起，某些物质对肾脏产生毒性作用，病理特点为急性肾小管坏死，包括扑热息痛、蘑菇毒素等；2.严重肝衰竭时，会出现类似于肝硬化失代偿期、肝肾综合征的表现。肾衰竭常在肝衰竭的晚期出现。此时，肾外血管扩张导致循环功能衰竭、心输出量下降，肾动脉血管收缩，继发功能性肾功能不全。
在笔者所在中心，如果患者的肾功能急性型恶化，需要更多的支持治疗，建议今早开始CRRT治疗。尽管关于早期进行CRRT再某些方面仍有争议，目前也没有研究指出开始肾脏替代治疗的确切时间，不可否认的是，在急性肝衰竭患者出现容量过负荷、电解质紊乱、酸碱失衡时，CRRT是ICU医生的有力治疗工具。早期CRRT治疗可及早纠正以上异常，从而阻止其诱发血流动力学障碍及颅高压。此外，在高CRRT治疗剂量下，血氨也可得到有效清除。急性肝衰竭患者开始CRRT治疗的适应症包括：有效循环容量充足的情况下尿量减少、液体容量过负荷、血肌酐上升0.3mg/dl。如前文所诉，急性肝衰竭患者急性CRRT和间断透析治疗的比较显示，间断透析对血流动力学的影响较大，颅内压的波动较大，因此间断透析在此类患者中不做推荐。
急性肝衰竭时的凝血
由于大部分的凝血因子和纤溶相关蛋白是在肝内合成的，急性肝衰竭时出现凝血功能异常就不足为奇了。急性肝衰竭时最常见的凝血指标异常是INR，而INR的异常升高对诊断急性肝衰竭也有重要意义。血小板减少是急性肝衰竭的另一特征，与多脏器功能衰竭及死亡密切相关。尽管常规凝血检查会发现许多明显的异常，急性肝衰竭患者出现临床严重出血的几率并不高，仅为5%左右。
无论急、慢性肝衰竭，由于肝脏和成功能障碍，都会出现凝血及抗凝蛋白水平下降。但在急性肝衰竭时，凝血因子水平下降还有其他机制。与慢性肝脏疾病和肝硬化相比，急性肝衰竭时Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子的水平下降更加明显，而Ⅷ因子的水平则有上升。这与急性炎症反应和组织因子街道的凝血因子合成（不包含Ⅷ因子）相关。而肝硬化时则不存在上述过程。近期研究证实，血小板聚集成微小团块，导致血小板减少；更广为接受的是急性肝衰竭患者存在微循环高凝状态，导致全身并发症及死亡。曾发现急性肝衰竭患者在INR明显延长及血小板减少是仍出现深静脉血栓和透析导管内血栓形成的现象。由此推断，急性肝衰竭患者在出现明显凝血功能异常设施，集体重新在某一点达到新的平衡，可解释急性肝衰竭患者出现明显出血并发症的几率不高的原因。
尽管出血并发症并不常见，也没有临床试验证实在无活动性出血时输入血液制品的作用，由于患者存在凝血化验指标异常，常接受不必要的血液制品输注，如输入新鲜冰冻血浆等。不必要的血液制品输入会导致容量过负荷，肺损伤风险增加，可能加重颅高压。新鲜冰冻血浆可使INR缩短，影响对病情的判断。基于目前的证据，在没有明显的临床出血症状时，不建议为纠正凝血化验指标异常而常规输入血液制品及凝血因子。使用Ⅶa因子可改善急性肝衰竭的凝血功能异常，但也增加血栓形成风险，不做常规使用。急性肝衰竭患者最好应用血栓弹力图对止血、凝血功能进行综合评价。
呼吸方面
早前的研究显示，33-37%的急性肝衰竭患者会继发急性肺损伤。随着重症监护治疗对急性肺损伤的预防和治疗，急性肝衰竭患者急性肺损伤的发生率已降至21%，但预后无明显变化。由于肝性脑病时气道保护能力明显受损，急性肝衰竭患者需密切北京中科医院坑北京中科医院骗人