中华儿科杂志，年8月第54卷第8期
中华医学会儿科学分会感染学组，全国儿童EB病毒感染协作组
谢正德，张蕊，俞蕙执笔
通信作者：申昆玲
《儿童呼吸在线》主编申昆玲
二、CAEBV
(一)概念
原发性EBV感染后病毒进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。在少数无明显免疫缺陷的个体，EBV感染的T细胞、NK细胞或B细胞克隆性增生，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生，伴有EBV持续感染，主要是潜伏Ⅱ型感染，同时存在裂解感染，主要是顿挫性感染(abortiveinfection)，即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感染抗原，较少病毒体(virion)的产生。临床表现为发热、肝功能异常、脾肿大和淋巴结肿大等IM症状持续存在或退而复现，可发生多脏器损害或问质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。根据克隆性增生的感染细胞类型，CAEBV可分为T细胞型，NK细胞型和B细胞型，其中T细胞型预后更差。CAEBV的发病机制尚不清楚，部分CAEBV病例存在穿孔素基因突变。CAEBV预后较差，可并发噬血细胞综合征、恶性淋巴瘤、弥散性血管内凝血(DIC)和肝功能衰竭等危及生命的并发症。
(二)临床特点
CAEBV的临床表现多种多样，其特征是IM样症状持续存在或退而复现，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、蚊虫叮咬局部过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎等。病程中可出现严重的合并症，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH)、淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病等。
(三)诊断标准
诊断CAEBV可参考如下标准，见表2。
(四)鉴别诊断
由于CAEBV的临床表现是非特异性的，要注意排除自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷病引起的相似的临床表现。
(五)治疗原则
针对CAEBV的抗病毒治疗无效。应用糖皮质激素、免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗、自体细胞毒性T淋巴细胞(CTL)回输或自体造血干细胞移植(auto—HSCT)暂时有效，但大多数患儿会再次复发、疾病进展。
异基因造血干细胞移植(allo—HSCT)是CAEBV的最终的治愈性方法，但也存在较高移植相关并发症风险。目前应用的异基因骨髓移植预处理方案分为：清髓性预处理以马利兰(busulphan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和依托泊苷(VP一16)为主、非清髓性预处理以含CD52单抗为主；而如供者为同胞全合预处理同上，无关供者及单倍体相合供者则需加用氟达拉滨(fludarabine)和抗T淋巴细胞免疫球蛋白(ATG)等药。在造血干细胞移植前，可参考日本学者的联合化疗方案，控制病情：第1步：抑制被激活的T细胞、NK细胞和巨噬细胞。泼尼松龙1～2mg／(kg·d)；VP．mg／(m2·周)；环孢素(cyclosporin)3mg／(kg·d)，共4—8周。第2步：清除EBV感染的T细胞和NK细胞。如果EBV载量下降小于1log值，可重复化疗或用新的化疗方案。联合化疗方案：(1)改良的CHOP方案(环磷酰胺mg／m2，第1天；吡柔比星25mg／m2，第l、2天；长春新碱2mr,／m2，第1天；泼尼松龙50mg／m2，第1～5天)；(2)Capizzi方案(阿糖胞苷3g／m2，每12小时1次，共4次；L．门冬酰胺酶U／m2，阿糖胞苷输注4h后静脉输注；泼尼松龙30mg／m2，第1、2天)；(3)高剂量阿糖胞苷方案(阿糖胞苷1．5g／m2，每12小时1次，共12次；泼尼松龙30ms／m2，第1～6天)；(4)VPL方案(VP-ms／m2，第l天；泼尼松龙30mg／m2，第1～7天；L-门冬酰胺酶U／m2，第1～7天)。
在化疗过程中，根据临床特征和EBV载量对疾病状态进行评估，分为活动性疾病和非活动性疾病。如果在化疗期间疾病持续处于活动状态，应尽快进行造血干细胞移植。活动性疾病的定义：存在发热、持续性肝炎、明显淋巴结大、肝脾大、全血细胞减少和(或)进行性皮肤损害，伴外周血EBV载量升高。
三、EBV-HLH
(一)概念
HLH是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症为特点的床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应综合征。HLH分为两种类型：原发性(或遗传性)HLH和继发性HLH。原发性HLH又包括：(1)家族性HLH(familialhemophagocyticlymphohistiocytosisFHL)，通常发生在婴幼儿；(2)先天免疫缺陷病相关的HLH，包括x连锁淋巴组织增殖综合征、Chediak-Higashi综合征、格里塞利综合征2型等。继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病、药物等多种疾病的HLH。
EBV-HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、日本等亚洲人群，其病理生理机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞功能缺陷，并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。EBV．HLH的预后较差，病死率超过50％。值得提出的是，部分EBV—HLH病例被证实存在原发性HLH相关性基因如穿孔素、SH2D1A等突变，这些病例实际上属于原发性HLH的范围，而EBV感染在这些病例中主要扮演了触发因素的角色。一些EBV．HLH病例中虽然没有检测到已知HLH相关性基因突变，但并不能完全排除原发性HLH的可能，因为这些病例中可能存在目前尚未确定的基因突变。
(二)临床特点
EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、水肿、胸腔积液、腹腔积液、血细胞减少、凝血功能异常及中枢神经系统症状(惊厥、昏迷及脑病等)，严重者可出现颅内出血。NK细胞淋巴瘤合并EBV—HLH时有对蚊虫叮咬过敏的症状，表现为被蚊虫叮咬后持续数天的发热、皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、眶下肿胀等。
(三)诊断标准
EBV—HLH的诊断标准见表3，包括HLH的诊断和EBV感染2个方面。
编辑首都医科医院
呼吸科秦强
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