翻译：王剑荣校对：王剑荣
本文目的
为了开始有针对性的治疗，需要迅速确定急性呼吸衰竭(ARF)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的原因。然而，约10%的ARDS患者在诊断时没有发现ARDS危险因素。在这种背景下，已经报告了许多罕见的ARF原因。这篇综述的目的是介绍ARF/ARDS的主要的罕见原因，并为临床医生提供实用的诊断方法。
近期发现
最近的流行病学数据提出了鉴别非暴露于常见危险因素的ARDS患者亚组的方法。这些可以归类为：免疫、药物诱导、恶性和特发性疾病。标准化的诊断检查包括胸部成像，客观评估左心充盈压，支气管肺泡灌洗液微生物学检查和细胞学分析，免疫学检查以及寻找肺毒性药物，这些可以在大多数情况下确定ARF的病因。在其他情况下，应考虑进行开胸肺活检。
总结
需要迅速确定ARF的病因才能启动靶向治疗。没有确定ARDS危险因素的患者应接受全面、分级的诊断检查。
关键字
急性呼吸窘迫综合征，柏林定义，诊断技术和程序，预后
背景
急性呼吸衰竭(ARF)是ICU入院的主要原因之一，ICU入院的患者中有10%符合全球性lungsafe研究中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的标准。尽管需要立即获得呼吸支持以保持气体交换并防止病情恶化，我们仍需要迅速查明ARF的病因，以便开始进行早期目标性治疗。然而，在极少数情况下，在进行了初步诊断努力后，仍然难以确定ARF的原因。对这类患有ARF罕见病因的患者进行治疗对重症医生而言是一个挑战，因为据报道，最终没有确诊的患者存活率较其他患者低。本文主要回顾了以下临床场景：治疗没有明确原因的低氧性ARF(达到或未达到ARDS标准)的患者时应怀疑的主要疾病，以及应考虑的诊断方法和治疗方法。这篇综述将侧重于涉及肺实质的罕见疾病，但不会涉及导致ARF的气道、血管、神经肌肉或胸壁疾病。
关键点
1、约有10%的急性呼吸道疾病患者窘迫综合征(ARDS)在ARDS诊断中没有发现常见的危险因素。
2、ARDS缺乏常见危险因素的原因包括：免疫，药物诱导，恶性和特发性原因。
3、当前的建议支持及时开始对免疫源性ARDS进行免疫抑制治疗。
4、对这些因罕见原因导致急性呼吸衰竭病人的管理需要采用多学科方法。
急性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征的罕见原因
在先前的大规模研究中已全面报道了ARDS的主要病因，主要包括肺炎(59%)，肺外的脓毒症(16%)，胃肠误吸(14%)，非心源性休克(7%)和多发性创伤(4%)。这些原因在年柏林定义中被列为ARDS的“常见”危险因素。然而，有一些病例系列报告ARDS患者的肺组织病理，包括死亡后和活检的，都显示出ARDS的不常见原因相对频繁(达到三分之一的患者)。事实上，在从符合ARDS柏林定义标准时死亡的患者中获得的大量肺组织学研究中，除弥漫性肺泡损伤(即ARDS的以往的组织学标志)以外的其他诊断的病例很多，包括肺纤维化(自身免疫或药物诱导)，弥漫性肺泡出血，机化性肺炎，甚至肺肿瘤浸润。几种临床特征可以帮助临床医生怀疑这种不寻常的诊断：包括自身免疫/结缔组织病的既往病史或暴露于已知的肺毒性药物、亚急性起兵的症状(即自7天起且30天出现的呼吸道症状)、存在肺外症状、或没有任何微生物学证据的情况下，经过充分的抗生素治疗肺炎仍未好转。重要的是，7天内开始出现呼吸道症状(即符合柏林定义的时间标准)尽管特异性不足，不应是临床医生排除特殊病因的理由。一个可能有助于临床医生怀疑非典型病因的简单线索是缺乏可确定的导致ARDS的危险因素。Gibelin等进行的研究报告说，有7.5%的ARDS患者未发现常见的危险因素。令人惊讶的是，这一数据在LUNGSAFE研究的辅助分析中得到了证实，该分析证实了大约8%的ARDS患者在确诊ARDS时并未发现ARDS的常见危险因素，重要的是，柏林ARDS定义强调指出，当未确定ARDS危险因素时，应进行左心充盈压的客观评估，以排除对静水型肺水肿的诊断。
支气管肺泡灌洗液(BAL)和CT扫描虽然经常显示出不明确的发现，但可能有助于怀疑ARF/ARDS的罕见原因(表1)，如本综述以下的诊断方法所述。
尽管提供可能导致ARDS的罕见疾病的完整列表超出了本文的范围，但表1根据专家的意见和病例研究，提供主要疾病的实用列表，这些病因可以归为四类ARF/ARDS的罕见原因，如下：免疫、药物诱导和恶性原因以及特发性疾病。
免疫原因
结缔组织疾病(CTD)是ARF的主要免疫原因类别。其中，多肌炎/皮肌炎的肺部表现是最典型的，表现为较差的预后和更高的死亡率，多发性肌炎/皮肌炎是一组罕见的CTD，表现为不同程度的肌肉炎症。抗氨基酰基tRNA(ARS)合成酶抗体的存在，与肌炎或间质性肺疾病一起被称为抗合成酶综合症，也常常与发烧，机械手和雷诺现象相关。已经鉴定出总共八种ARS抗体，其中最常见的是抗Jo1抗体，在大多数抗合成酶综合症和多达三分之一的炎症性肌病中能碰到。除ARS抗体外，年在临床上患有肌病性皮肌炎的患者中还发现了抗MDA-5抗体，因此最初被称为抗CADM抗体。抗MDA-5抗体描述了特殊的临床情况。模仿抗合成酶综合症的表型。然而，抗MDA-5抗体的存在使死亡(主要是呼吸道原因)的风险大大增加。
实际上，Vuillard等最近报道了多中心队列的抗合成酶或抗MDA-5抗体的患者出现需要ICU入院的ARF，并表明尽管积极处理，医院死亡率却比前者高得多(84比29%)。其他偶尔出现导致ARF的间质性肺疾病的CTD包括类风湿性关节炎、硬皮病、原发性干燥综合征和混合CTD。系统性红斑狼疮(有或没有抗磷脂综合征)可由于与肺毛细血管炎有关的弥漫性肺泡出血而导致严重而突然出现ARF，在三分之二以上的病例中伴有急性肾小球肾炎，可表现为这种疾病。具有自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)是欧洲呼吸学会/美国胸科学会工作组最近提出的一个新名词，用于将患有特发性间质性肺炎的患者与某些提示自身免疫过程的临床特征进行分类(肺外症状或血清自身抗体阳性)，但不符合任何特定CTD的既定标准。需要进行前瞻性研究以确定IPAF患者的预后，有趣的是，Grasselli等最近发表了一个病例系列，其中7例ARDS患者缺乏柏林定义的常见危险因素，最终归类为IPAF，其中5例从ICU转出。
需要入ICU的ARF可能情况比较复杂，多达90%的病例中显示小血管血管炎，主要是多血管炎和显微镜检性多血管炎的肉芽肿病。患者可能散发出现的ARF(约三分之一的病例)，通常与弥漫性肺泡出血(DAH)有关，或出现肺肾综合征(约三分之一的病例)，定义为DAH与迅速进展性肾小球肾炎。需要迅速鉴别患有血管炎苗头的患者，以开始有针对性的治疗，并防止ARF恶化和肾功能恶化，这可能导致肾脏坏死。与间接免疫荧光法相比，现在推荐使用高质量的蛋白酶3和髓过氧化物酶-ANCA免疫测定法进行抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检测，作为首选的首选筛查方法，并且对某些患者具有较高的诊断率。
抗肾小球基底膜(GBM)抗体疾病是DAH的罕见原因通常表现为肺肾综合征。可用ELISA法在90%以上的患者中检测到循环中的高特异性抗GBM抗体。但是，医生应意识到测试的阴性结果可能是由于所有抗体都在其靶标(肺和肾)上或缺乏敏感性。在后一种临床情况下，可以进行肾脏活检，通常表现为毛细血管外肾小球肾炎，免疫球蛋白G沿GBM呈线性沉积。需要紧急免疫抑制和血浆置换以防止肾脏功能的永久性丧失。
药物引起的原因
据报道，很多种类的药物是药物诱发的肺炎的病因，可能导致ARF/ARDS。Dhokarh等报道，在名ARDS患者的回顾性队列中，其中9.5%可归类为药物引起的ARDS。在Gibelin等人的研究中。最终确定患有ARDS且没有共同危险因素的ARDS患者的26%(占整个队列的7.5%)被诊断为药物诱发的ARDS，主要归因于化疗药物和胺碘酮。实际上，所有药物都可能与肺部副作用有关，具有各种各样的临床和放射学特征(间质性肺疾病，ARDS，DAH，嗜酸性粒细胞性肺炎)，这对临床医生的诊断尤其具有挑战性。在这种情况下，药物引起的呼吸系统疾病网站(pneumotox.