慢加急性肝功能衰竭(ACLF)是发生在肝硬化和急性失代偿(AD)患者身上的一种综合征，其特征是强烈的系统性炎症，与6个主要器官系统（肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸）不同的器官衰竭组合有关，导致不同的临床表型。ACLF发生非常频繁，影响30%-40%的住院患者，并与高短期死亡率(28天死亡率为30%)相关。在大多数ACLF病例中，病原体相关分子模式(PAMPs)激活先天免疫细胞被认为在诱导全身炎症中起重要作用。然而，ACLF在组织和细胞水平上促进器官衰竭发生和维持的内在机制尚不清楚。了解这些机制不仅可以促进对ACLF病理生理学知识的了解，而且可以为开发新的器官功能障碍/衰竭生物标志物和寻找新的器官衰竭治疗靶点提供线索。
PAMP诱发的全身性炎症刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴产生皮质醇、胰高血糖素和肾上腺素，进而引起迅速而广泛的分解代谢，包括糖原分解(肝脏)、蛋白质分解(主要是肌肉)和脂肪分解(脂肪组织)。这一旺盛的分解代谢过程导致营养物质(葡萄糖、氨基酸和脂肪酸[FAs])的释放，以促进能量消耗性的免疫反应(包括生产炎症介质库、免疫细胞增殖、粘附和迁移、呼吸风暴和急性期蛋白的生产)。
代谢组学是最接近临床表型的组学，它是对小分子代谢物(代谢物组)进行识别和定量的研究。有趣的是，代谢物不仅反映了组织的代谢活动，而且由于许多代谢物在关键的病理生理过程中具有强大的生物活性，也会影响临床表型。描述ACLF等复杂综合征的代谢变化的最佳方法是对大样本患者进行高通量非靶向研究。这种方法已经应用于脓毒症，目前还没有应用于ACLF的研究。
年4月，来自西班牙巴塞罗那EASL-CLIFConsortiumandGrifolsChair的RichardMoreau教授课题组在JournalofHepatology（IF:18.）杂志上发表题为“Bloodmetabolomicsuncoversinflammation-associatedmitochondrialdysfunctionasapotentialmechanismunderlyingACLF”的文章[1]。该研究表明在ACLF中，严重的全身性炎症与血液代谢物的积累和主要代谢途径的广泛改变有关，特别是线粒体能量的产生受到抑制，这可能是器官衰竭的原因之一。
研究人员首先发现AD和ACLF患者表现出不同的临床表型和全身炎症特征。
利用代谢组学分析，研究人员初步鉴定种已注释的小分子代谢物。PCA分析在各组间（代偿性肝硬化[CC]，AD和ACLF）有明显的区别。根据各组间血液中代谢物发现大多数代谢物浓度在ACLF患者中较高，可从CC和AD患者中明显区分开来。另外，与其他组患者相比，ACLF患者的代谢物水平都没有降低。ACLF组上调的代谢物数量比AD组高4倍以上。相反，三组患者中表达下调的代谢物数量没有差异。这表明，血液中代谢物升高是ACLF患者代谢组学变化的一个显著特征。放大前50位代谢物，可以看出，对于每个代谢物，ACLF的增加都大于其他两组。AD组的升高介于ACLF组和CC组的之间。
图1：ACLF与一系列血清代谢物增加有关
血液代谢物构成任何等级的ACLF的特征。通过聚类分析发现，第一个最大的簇，包含99个代谢物与ACLF相关性不大；而第二个簇包含38个代谢物与ACLF高度相关（AUC值：0.73-0.87，P0.05）。利用这38个代谢物可以被视为一个ACLF的血液代谢物特征，可从AD患者中区分该综合征。
ACLF的血代谢物特征可区分AD与ACLF的各个等级。作者进一步分析研究了血液代谢组与ACLF分级的相关性。根据严重性的增加创建了一个三列的热图。其中每行(每个代谢物1个)根据AUC的分级聚类对任意等级的ACLF进行排序。对于38个代谢物簇定义ACLF特征时，当患者分布在各个ACLF等级时，ACLF各等级(1,2,和3级)的AUC值均保持较高，表明ACLF各等级的代谢组改变具有相似性。38个代谢物簇的特征代谢物从AD增加到ACLF-1，ACLF-1和-2之间趋于稳定，ACLF-3进一步增加。
图2：ACLF相关的血液代谢组特征的鉴定及其在不同组患者中的表达
在无肾功能衰竭/功能障碍的情况下，可以看到完整的ACLF相关的血液代谢物特征。肾功能衰竭/功能障碍的出现对于定义ACLF很重要。作者比较了3组38-代谢物簇的特征代谢物：例无任何器官功能衰竭/功能障碍的AD患者，例单肾功能衰竭/功能障碍患者和68例无肾功能衰竭/功能障碍的ACLF-2或-3级患者。单肾功能障碍组的特征代谢物明显高于无任何器官功能障碍的AD组。证实肾脏功能恶化与血液代谢物特征密切相关。进一步发现，血液代谢物特征在与受影响器官无关的单器官功能障碍/衰竭患者中定性相似。
与感染相关和非感染相关的ACLF的血代谢物指纹相似。为了解在ACLF患者中，细菌感染患者(n=62)和未感染患者(n=)的血液代谢物是否存在差异，使用ACLF和AD的代谢物AUCs，研究人员发现两组患者的血液代谢物特征非常相似。提示无论是否存在感染，ACLF的代谢改变存在相似性。
血液代谢物指纹与全身炎症相关。进一步发现，38-代谢物簇的特征代谢物与几种炎症标志物存在明显的正相关关系，尤其是可溶性CD和CD，以及TNF-α。提示全身炎症的强度与血液代谢物特征中ACLF相关代谢改变的“强度”有关。
ACLF血代谢物特征成员具有潜在的病理生理意义。ACLF与蛋白水解和脂解增加有关。38-代谢物簇其中几个成员为氨基酸或氨基酸代谢产物（saccharopine和N6,N6,N6-trimethyl-L-lysine），表明蛋白水解增加。
ACLF与细胞内糖代谢的变化有关。38-代谢物簇还包括表明葡萄糖醛酸途径增加的代谢物，包含4-hydroxy-3-methoxyphenylglycolsulfate。
ACLF与线粒体β-氧化减少相关。ACLF/HS比较，不同长度的脂肪acylcarnitines在血液中水平增加。血中脂肪acylcarnitines的增加是线粒体β-氧化减少的标志。
与脓毒症相关的ACLF代谢改变的加重。脓毒症相关的ACLF中代谢物中有几个与糖酵解(丙酮酸、乳酸)、Krebs’循环中间体的提取物(柠檬酸/异柠檬酸、草酰乙酸)和脂肪酰肉碱(丁酰肉碱、癸基肉碱)有关。
图3：脂肪酰肉碱在ACLF中积累。
在ACLF中，严重的全身性炎症与血液代谢物积累有关，这表明主要代谢途径发生了显著改变，尤其是线粒体功能障碍，这可能与器官衰竭有关。本研究可作为未来失代偿期肝硬化代谢改变研究的重要参考。
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