心脏药物主要包括洋地黄，儿茶酚胺，磷酸二酯酶抑制剂和钙敏化剂，它们已被相继发现并应用于临床。然而，在该领域中仅有几种新药可用，并且选择非常有限。洋地黄，儿茶酚胺和磷酸二酯酶抑制剂可通过增加细胞内环磷酸一腺苷（cAMP）和Ca2+的浓度来增加心肌收缩力，并且细胞内钙离子浓度的这种增加会增加心肌耗氧量并引起心律不齐。由于这些原因，对正性肌力药的研究重点已从钙动员转向钙敏化。细胞内钙敏化剂是更有效，更安全的药物，因为它们不会增加细胞内钙离子的浓度。但是，在过去的三十年中，只有三种钙敏化剂得到了充分的开发和使用。其中的一种药物左西孟旦具有多种分子靶点，不仅可以增加心肌收缩力，还可以增强呼吸肌功能和肝肾保护作用，从而发挥其药理作用，对患有严重脓毒症和感染性休克的患者有用。最近，已有60余例左西孟旦随机对照临床试验报告。然而，这些临床试验偶尔显示出不同的发现。本文综述了左西孟旦近年来在重大疾病中的研究进展。
1.简介
左西孟旦及其代谢产物的初步药理研究表明，左西孟旦具有细胞内钙敏化作用。此外，其激活血管平滑肌膜上的三磷酸腺苷（ATP）敏感钾通道可产生深远的血管舒张作用。此外，其线粒体ATP敏感性钾通道的激活发挥心脏保护作用，并导致选择性磷酸二酯酶抑制。这些数据表明左西孟旦的心血管作用不仅基于药物-受体相互作用，而且还基于其独特和有益的功能，例如能量代谢，抗氧化应激和神经激素功能，这与其他类型的正性变力血管药物药物相反（图1）。
1.1左西孟旦：作用机制
左西孟旦是一种钙增敏剂，通过与心肌细丝的Ca++饱和肌钙蛋白C结合而发挥其正性肌力作用。这种作用导致肌钙蛋白钙结合构象的稳定，从而延长了肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用而没有改变跨桥循环。尽管左西孟旦抑制磷酸二酯酶III，但其正性肌力作用似乎几乎完全取决于其对钙的敏感性。因此，与其他正性肌力药相比，左西孟旦不会增加进入细胞的钙通量，这可以解释为什么左西孟旦实际上可以改善舒张功能而不增加心肌的耗氧量。因为左西孟旦可能增加通过冠状血管扩张心肌供氧，因此它被推荐用于治疗急性心脏衰竭和急性冠状动脉综合征。左西孟旦通过其在高血浆浓度下对K+通道的作用而引起血管舒张。左西孟旦还诱导其他器官（包括心肌，肺）的血管舒张，肝和肾。结果，尽管某些患者血压略有下降，但器官灌注仍得到改善。左西孟旦相关组织灌注改善的临床后果应考虑同时增加心输出量来评估。除了它的正性肌力和血管舒张作用，左西孟旦具有其它几个重要的作用，包括增加在隔膜收缩，消炎效果，和抗凋亡作用，并影响血小板功能。此外，左西孟旦刺激iNOS表达和一氧化氮（NO）产生。但是这些机制尚不清楚，需要进一步研究。
1.2左西孟旦和心力衰竭
我们确定了四项值得注意的急性失代偿性心力衰竭的随机对照试验。这些试验主要涵盖急性失代偿性心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭的患者。严重的低输出心力衰竭研究（LIDO研究）比较了左心室射血分数（LVEF）低于35％的接受左西孟旦治疗的心力衰竭患者与接受多巴酚丁胺治疗的患者。LIDO研究的结果表明左西孟旦在稳定患者的血流动力学和天死亡率方面具有显著优势。在评估左西孟旦在左室衰竭并发急性心肌梗死患者中的安全性和有效性时（RUSSLAN试验），在急性心肌梗死后连续静脉注射小剂量左西孟旦对心衰患者没有引起不良反应，如低血压和与安慰剂组的患者相比，心肌缺血并显著降低了14天和天的死亡率。生存试验（左西孟旦与多巴酚丁胺治疗急性失代偿性心力衰竭）比较了左西孟旦和多巴酚丁胺治疗对急性失代偿性心力衰竭患者的反应；结果显示两组之间的天死亡率没有显著差异。左西孟旦治疗在24小时后显著降低了患者的脑型利钠肽（BNP）水平，并将这种有益效果持续了5天。治疗后31天，全因死亡率，存活时间，出院率和24小时呼吸困难均无显著差异。多巴酚丁胺治疗组的患者急性心力衰竭的发生率显著增加，而左西孟旦治疗组的患者发生房颤，低血钾和头痛。然而，随后对芬兰患者亚组的深入分析显示左西孟旦和多巴酚丁胺治疗的死亡率有显著差异。接受左西孟旦治疗的芬兰患者使用β受体阻滞剂的比例更高，与接受多巴酚丁胺治疗的芬兰患者相比，急性心肌梗死的患者比例更高。
REVIVE试验（左西孟旦对急性失代偿性心力衰竭患者短期临床进程的影响）比较了左西孟旦治疗后失代偿性心衰患者与安慰剂组的治疗反应，结果表明左西孟旦治疗显著降低治疗后6小时，24小时和5天患者的BNP水平。此外，接受左西孟旦治疗的患者的临床恶化率显著降低。简而言之，尽管左西孟旦组比安慰剂组有更多的心血管不良反应，但左西孟旦可迅速并持续缓解临床症状。
左西孟旦的这四项主要的随机对照试验具有多种测试对象，观察指标和研究终点，并专注于结果的不同解释。但是，总的来说，发现左西孟旦比多巴酚丁胺更能改善患者的血流动力学和死亡率。与安慰剂组相比，左西孟旦还改善了患者的血流动力学（表1）。
重要的是，在这四个临床试验中，RUSSLAN试验的重点是急性心肌梗塞后心力衰竭的治疗。从那时起，用于急性冠脉综合征在左西孟旦的几项研究中的患者都集中在它的安全性和有效性的评价伴有急性心脏衰竭，甚至心源性休克急性冠脉综合征。基于这些研究，共识性建议如下：（1）患者接受左西孟旦治疗可增强心肌收缩力，稳定血流动力学，改善医院再入院率；（2）与其他血管收缩药相比，左西孟旦的不良反应发生率较低，例如低血压，头痛，心房颤动，低钾血症和心动过速；（3）左西孟旦的应用取决于心力衰竭的严重程度，平均动脉压，心率和梗死面积；（4）在连续心电图（ECG）监测下，左西孟旦可与其他血管收缩药联合使用。
1.3左西孟旦和呼吸肌功能
机械通气是重症患者生命维持的重要方法。重症监护病房中大约40％的患者接受机械通气，而脱机的患者在机械通气时会遇到困难。隔膜是最重要的呼吸肌，占呼吸作用的60％–80％。由脓毒症引起的肌功能障碍可导致长时间的机械通气，并增加患者的并发症和死亡率。由脓毒症引起的肌功能障碍一直是现代重症监护医学中的热门话题，也是临床治疗中的盲点。主动治疗原发性疾病短期内无法轻易改善其临床结果，其他方法，如调整呼吸机参数或依次使用有创和无创疗法也不理想。促进心肌细胞再生和减少凋亡可能是合适的治疗方法。
横膈膜是一种特殊的骨骼肌，很容易疲劳。如果身体承受压力，并且隔膜长期处于被动收缩状态，则隔膜的新陈代谢会很高，并且会承受很大的压力。因此，隔膜就容易增加水解的蛋白酶的表达，肌纤维结构的破坏，和废用性萎缩。机械通气的三天，膈肌纤维的废用性萎缩在隔膜肌肉发生，胱天蛋白酶增加，炎症和细胞凋亡表达增加。
vanHees等人的一项研究结果表明，静脉注射左西孟旦可通过增加细胞内钙敏感性来增强膈肌纤维的收缩，这为患有呼吸功能障碍并伴有慢性阻塞性肺病的患者中的钙敏化剂治疗提供了有力的理论支持。
Schellekens等人的研究结果表明左西孟旦对小鼠机械通气和内毒素血症引起的心肌炎症没有影响。Doorduin等人的后续研究。在健康个体中比较左西孟旦与安慰剂的细胞内静脉注射显示左西孟旦显著增强了膈神经的动作电位和肌肉收缩能力。Sterba等人的研究中，左西孟旦的静脉注射可通过增加LVEF和氧合指数来促进低心输出量患者的机械通气的退出。但是，它不能改善其他指标，例如呼吸肌力量或肾功能。在Gordon等人的一项随机双盲研究中，患有严重脓毒症和左西孟旦治疗的成年患者在呼吸机上花费的中位时间比对照组多了两天，差异无统计学意义。一项针对撤出机械通气的挑战的研究比较了左西孟旦和多巴酚丁胺治疗在慢性阻塞性肺疾病患者中的差异，发现左西孟旦治疗组的肺楔压降低更大。通常，一些研究评估了左西孟旦对呼吸肌功能的影响。应该进行更多的基础和临床实验，以研究左西孟旦是否可以帮助患者脱离机械通气。
1.4左西孟旦和肝肾功能
左西孟旦对肝脏和肾脏功能的影响的研究仍然很少。现有报道表明左西孟旦可能对肝和肾功能有保护作用，这种作用可能源自直接作用于肝和肾的药物，不太可能与心脏功能的改善有关。Oktar等人的研究表明急性心力衰竭引起的肝衰竭的大鼠模型中，左西孟旦通过组织学检查和特异性免疫组化方法预防了大鼠肝缺血再灌注损伤。Onody等人的研究和Grossini等提示左西孟旦可预防大鼠门静脉栓塞后的肝IRI，其具体机制可能与线粒体ATP敏感性钾通道有关。因此，在患者的部分肝切除左西孟旦预处理可能对肝脏一定的保护作用。Brunner等人的研究。也显示左西孟旦减少缺血再灌注损伤后人肝细胞的凋亡。
急性和慢性心力衰竭并伴有肾功能不全，分别称为1型和2型心肾综合征，在临床实践中非常常见。这些综合征的一般治疗方法包括使用利尿剂以减少心脏前负荷，使用正性肌力药物以增加心肌收缩力和进行肾脏替代治疗。Fedele等认为左西孟旦可能对伴有低血压的急性心肾综合征患者具有潜在的益处。然而，其具体机制仍需进一步研究以验证。欧洲心脏病协会建议使用左西孟旦在晚期心脏衰竭或心脏衰竭伴有肾功能不全的扩张肾血管，增加肾脏血液灌注，改善肾成果和改善患者的预后。然而，在REVIVEI和II的两项随机对照试验中，左西孟旦对肾功能均无显著影响。几项动物研究表明，左西孟旦改善心脏功能并降低肾动脉压力，最终增加肾血流量。一些研究表明左西孟旦可改善充血性心力衰竭患者的肾功能，尤其是射血分数低的心力衰竭患者，这可能与肾动脉和静脉的选择性扩张和肾灌注增加有关。左西孟旦还可以增加心脏手术后患者的肾血流量并改善肾小球滤过率。左西孟旦对脓毒性休克的影响的有限研究表明，左西孟旦可增加血浆中的肌酐清除率。左西孟旦预防脓毒症急性器官功能障碍（LeoPARDS）试验显示，在第28天时，新的急性肾脏事件的发生率，肾脏替代疗法的新要求以及持续性肾衰竭（2或3期急性肾损伤）的发生率很高。左西孟旦组和对照组之间肾脏替代治疗的持续时间无显著差异。左西孟旦组的肾脏替代治疗时间比对照组短两天，尽管差异无统计学意义。
1.5左西孟旦和严重脓毒症和脓毒性休克
脓毒症已被越来越多地认为是由于微生物入侵人体而导致器官损害，从而导致全身性炎症功能障碍和免疫反应。越来越多的研究表明，脓毒症可能会损害肺，肾，心脏和骨骼肌。左西孟旦在严重脓毒症和脓毒性休克中的应用是重症患者的热门研究课题。超过10个的随机对照这种类型的试验中是可用的，与阳性结果占大多数试验和一个试验表示中性的结果。Gordon等人的年研究。在新英格兰医学杂志上迄今为止，接受测试的受试者数量最多，这表明左西孟旦相对于正常对照组可显著降低患者的死亡率。尽管这项研究取得了中性的结果，但研究人员仍然对左西孟旦在脓毒症的治疗方面抱有很大希望。在先前的研究中，左西孟旦与标准对照组相比并没有改善重要器官的功能，它需要更大剂量的去甲肾上腺素来维持平均动脉压，并导致更高的室上性心动过速发生率。但是，这项研究存在一些重大的数据失衡和设计不足。例如，在这项研究中，心肌梗死后心力衰竭患者的纳入率很低。这项研究的第二个重要缺点是没有对照组。唯一的比较是在标准组和加入左西孟旦治疗的同一组之间。
一些近期荟萃分析的比较显示，所选随机对照研究之间差异很小。但是，他们的结论是完全不同的。年，Zangrillo等人对7项大型随机对照试验进行了荟萃分析。结果表明，接受左西孟旦治疗的患有严重脓毒症和脓毒性休克的患者的死亡率显著低于服用多巴酚丁胺的患者。但是，随后的荟萃分析显示阴性结果。例如，Bhattacharjee等选择了七项随机对照试验，得出结论：左西孟旦治疗比多巴酚丁胺治疗益处未见显著增加。年对Chang等人进行的10项近期随机对照试验的荟萃分析。结果表明左西孟旦组与多巴酚丁胺或对照组相比无益处。对总病例数（TSA）的顺序分析表明，所涉及的病例数太少而无法获得可靠的发现（图2）。这些随机对照试验具有不同的人群纳入标准，用于治疗的药物浓度，用于对照的治疗方案以及研究终点。结果，这些荟萃分析的同质性不强。因此，这些不同的荟萃分析结果缺乏一致性是合理的。
1.6左西孟旦和心源性休克
心源性休克使大约5％的心肌梗塞复杂化，高医院死亡率接近27％–51％。在并发心肌梗塞的心源性休克中，通过经皮冠状动脉介入治疗对闭塞的血管进行早期血运重建是一线策略。一种支持方法是提供机械支持，例如主动脉内球囊泵（IABP），心室辅助设备（VAD）和体外膜氧合（ECMO）。我们经常选择多巴酚丁胺作为变力药来支持心源性休克。由于左西孟旦会在连续注射期间使某些患者发生低血压，因此对于心源性休克患者使用左西孟旦有一些担忧。关于左西孟旦在心源性休克中使用的最新研究表明，左西孟旦与血液动力学和心脏功能的改善有关，但存活率没有显著改善。
年至医院进行了一项回顾性队列研究，该研究涉及在ICU住院的接受静脉动脉（VA）ECMO的患者；结果提示左西孟旦可以对ICU患者的VA-ECMO脱机起有益作用。在另一项研究中，它可以减少对大剂量正性肌力药物的需求。用于急性病毒性心肌炎上左西孟旦治疗没有更多的证据。
2.结论与未来展望
迄今为止，已经报道了关于左西孟旦的60多项临床试验，包括一万多名患者。但是，这些试验的结果不一致，这为试图为急性和慢性心力衰竭患者或严重感染心肌病的患者选择阳性正性肌力药的医生造成了极大的困惑。尽管已经开发了该药物并在该领域进行了完整的临床试验，但是左西孟旦在呼吸肌，肝和肾功能以及神经内分泌方面的确切作用仍不清楚（表2）。这篇综述文章总结了左西孟旦的主要研究结果，并得出结论左西孟旦可以显著改善患者心力衰竭的临床症状。但是，该结论尚未在任何大型随机对照试验中得到证实。上面概述的左西孟旦的有益作用通常在24小时内出现，包括在治疗后5天之内显著降低NT-BNP水平，改善心脏超声结果和侵入性血流动力学，以及改善血流动力学而不增加患者的心肌耗氧量。这些作用可以持续大约一周，并且不受患者使用的β受体阻滞剂和其他心血管药物的影响。尽管最近一些大型的随机对照试验，例如REVIVE，SURVIVE和LeoPARDS产生了中性的结果，但左西孟旦治疗后仍未观察到更多不良结果，尽管存在诸如良性心律不齐和控制性低血压等不良反应。因此，有必要进一步的随机对照试验以验证左西孟旦的作用。对于特定人群的肝肾功能，这些有限的研究表明左西孟旦具有保护作用，但其潜在机制尚待验证。在基础和临床研究中，考虑到左西孟旦对膈肌和其他呼吸肌功能的影响的变化，需要进一步的研究以鉴定特定机制以及与某些细胞信号通路的阻断作用的关系，以减少费用性膈肌的数量。
图1左西孟旦的多器官药物作用。SAH，蛛网膜下腔出血；CRS，心肾综合征；SIDD，脓毒症诱发的膈肌功能障碍；ACS，急性冠脉综合征。
---BiomedResInt.Sep19;:.doi:10.//
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