流感病毒相关重症疾病：预防、诊断和治疗
河北衡医院重症医学科
郑喜文译，王金荣校
重症行者翻译组
摘要
在美国及世界各地，每年季节性流感流行的严重程度各不相同，造成很高的发病率和死亡率。在包括美国在内的温带气候国家，流感在冬天达到流行高峰。建议美国6个月及以上人群、世界其他地区流感并发症高风险人群(包括儿童和老年人)，每年接种流感疫苗。一项观察性研究报告了接种流感疫苗的有效性，能够降低严重疾病需要住院、入住ICU和死亡的风险。在流感流行季节，危重患者入院时存在并发症，如潜在慢性疾病加重、社区获得性肺炎和呼吸衰竭，应考虑为流感。推荐对住院患者的呼吸道样本进行流感病毒分子检测。因抗原检测敏感性较低，不推荐用于重症患者；测试结果阴性不应该用于临床决策；呼吸道标本应进行流感病毒分子检测，因为患有下呼吸道疾病的危重患者可能已经清除了上呼吸道的流感病毒，但下呼吸道仍持续存在流感病毒的复制，应对气管内吸出(优先)或支气管肺泡灌洗标本(如果收集用于其他诊断)进行流感病毒分子检测。
观察性研究报道，应用神经氨酸酶抑制剂（NAIs）对成人重症流感患者进行抗病毒治疗，能够提高生存率。较早开始抗病毒治疗具有最大的临床获益，建议危重症患者应用标准剂量奥司他韦(成人75mg，2/日）肠内给药，利于吸收。观察结果显示，糖皮质激素辅助治疗目前不建议用于儿童或成人流感住院患者，包括危重患者，但哮喘、慢性阻塞性肺疾病加重期或感染性休克除外。一些治疗流感的药物制剂正在研发中。
研究背景
在美国乃至全世界，每年季节性流感流行的严重程度各不相同，发病率和死亡率都很高。在温带气候国家，包括美国，流感主要发生在冬季，而在热带地区，流感活动具有多样性，多数有流感病毒感染症状的人合并自限性上呼吸道感染。有研究估计，在–年美国每年大约有8.3%的人患有流感，流感的并发症可能会导致更严重疾病，包括致死性疾病。在年-年期间，美国约有万-万人感染流感，14万-96万人住院，1.2-7.9万人死亡。另一项研究表明，在美国，1.8-9.6万流感患者入住重症监护室(ICU)。全球每年有29.1万-64.6万人死于季节性流感。表1展示了ICU对于流感病毒的预防诊断和治疗策略。
危险因素
在美国，接种流感疫苗是预防流感以及减少严重并发症的主要方法，美国免疫接种咨询委员会(ACIP)建议所有6个月以上人群每年接种流感疫苗,特别是流感并发症高危人群，包括65岁以上成人、5岁以下儿童(尤其是2岁以下儿童)、孕妇(直至产后2周)、慢性内科疾病者、美国原著民/阿拉斯加原著民、长期居住养老院和其他护理机构的人（见表2）。特别强调，患有慢性肺病、心血管病、肾病、肝病、神经系统疾病、血液系统疾病、代谢紊乱和免疫功能缺陷者、接受阿司匹林或水杨酸类药物治疗的儿童和青少年、以及流感病毒感染后有瑞氏综合征风险的人，以及那些极度肥胖的人(BMI40)，患流感并发症的风险更高。
年在H1N1流感大流行期间，许多研究评估了重症流感的危险因素。入住成人ICU的甲型（H1N1）pdm09病毒感染患者，以非老年人和肥胖为主，与季节流感相比，死亡、有创机械通气、发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克、多叶性肺炎的风险更高。儿童中，甲型H1N1pdm09病毒导致死亡的独立危险因素包括：慢性神经系统疾病或免疫受损、急性心肌炎或急性脑炎，以及早期推测的MRSA合并肺部感染。女性是一个危险因素，然而重症肺炎总体死亡率无性别差异。对感染甲型H1N1pdm09的死亡病例进行尸检发现，大约三分之一合并细菌感染。合并细菌感染在重症患者中都很常见。研究表明，不论过去和现在，吸毒都是入住ICU的一个危险因素。最近的一项多中心队列研究发现，免疫缺陷的患者感染H1N1pdm09病毒后死亡率更高。流感的严重程度因病毒类型、季节性流感和大流行性而逐年不同。一项研究报告甲型H1N1流感并发严重疾病的几率，高于感染H3N2或者乙型流感病毒的患者。然而，在儿童中，乙型流感病毒比甲型流感病毒住院死亡率更高。
预防接种流感疫苗
在美国，建议6个月以上人群每年秋季接种流感疫苗，如果流感在社区中流行，应再次接种。既往未接种疫苗的6个月至8岁儿童，应接种2剂疫苗，中间间隔1个月。每年因接种疫苗而引起的疾病有所不同，这与菌株、年龄、先前免疫、免疫功能等有关，接种疫苗的人可能会出现流感病毒感染的症状。然而，多项研究报道，接种流感疫苗能有效降低流感的严重程度，包括降低65岁以上患者的流感严重程度、降低住院死亡率、降低18-49岁和65岁以上人群入住ICU的风险。一项研究报道，与未接种疫苗人群相比，50-64岁接种流感疫苗的人群ICU治疗时间缩短半天。西班牙一项针对所有年龄段人群的研究报道，流感疫苗使严重流感的住院风险下降58%。南半球一项研究表明，成人接种流感疫苗使入住ICU风险下降82%。西班牙一项研究显示，接种流感疫苗使入住ICU或者死亡风险下降23%。
尽管接种流感疫苗有很多好处，但对于易患流感及流感并发症、需要进入ICU治疗的成年人来讲，流感疫苗的覆盖率太低。对于需要进入儿科ICU治疗及易患流感并发症的儿童，流感疫苗的覆盖率也很低。完整的流感疫苗接种相比于不接种或者部分接种，可使进入儿科ICU机会降低74%。此外，一项研究表明，美国接种流感疫苗使6个月至17岁儿童的死亡风险降低了65%。这些数据进一步强调了流感疫苗在减少重症流感并发症方面的益处，特别是对流感易患人群。
诊断
感染流感最初会有急性呼吸道症状(咳嗽、流涕、鼻塞)、肌痛、头痛、伴或不伴发热。当仅仅出现发热，或者不发热而有呼吸道症状时,临床医生应考虑到流感。流感的表现随年龄、潜在并发症或易患人群的不同而不同，如孕妇、老年人或免疫功能低下的人可能无发热。危重患者可以出现呼吸衰竭或多器官衰竭，原有慢性潜在疾病的加重，如慢性肺病、心衰或其他肺外并发症，包括卒中、脑萎缩或脑炎。
建议所有疑似流感的住院患者，包括在流感季节因呼吸道症状住ICU、社区获得性肺炎没有明确诊断的患者进行流感诊断实验。对于没有发生在流感流行季节，但是与流感流行相关的重症患者，如曾去流感活动地区旅行或接触流感爆发的环境，均应接受流感检测。对于老年人和免疫力低下的患者,流感病毒感染可能不会出现典型的急性呼吸道症状和体征（如发热)。美国传染病学会(IDSA)年流感临床实践指南建议：流感高危人群应进行流感检测，如慢性心肺疾病加重。对危重患者，应尽快进行流感诊断，尽早进行抗病毒治疗，在等待诊断测试结果的同时应进行抗病毒治疗。有研究报道，延迟诊断H1N1pdm09病毒感染，会增加ICU流感患者的死亡率；在6小时之内抗病毒治疗，能缩短住院时间。
几种流感诊断实验在临床诊断流感时，有不同的敏感性和特异性，包括对呼吸道标本抗原检测、分子检测(核酸检测)(见表3)。众多诊断方式准确性各不相同，了解这些诊断方法的局限性，能够帮助临床医生作出正确解释。大多数流感诊断准确性研究都是在非复杂流感患者标本上进行的，很少有针对重症流感的诊断研究。IDSA指南建议对疑似流感的住院患者呼吸道标本进行分子检测，因为分子检测有较高的敏感性、特异性、快速性(15分钟到几个小时)。使用快速流感分子诊断检测，可以为患者带来更好的预后，并减少急诊室护理患者所需的资源。血清学和病毒培养不推荐用于临床决策，因为不能及时出结果来指导临床实践。血清学检测需要收集成对的急性和恢复期血清，在公共卫生实验室进行检测，而基于单一血清样本的结果则无法解读。病毒培养虽然能够证实病毒感染，且具有很高的敏感性和特异性，但必须在公共卫生实验室进行，3-10天才能出结果。
最近的一项meta分析显示，流感抗原检测能够快速出结果，而且特异性非常高(＞98%)，但与RT-PCR比较，敏感性变异较大。没有分析仪的快速流感诊断测试(RIDTs)只有中度敏感(53–54%),利用分析仪的RIDTs(数字免疫)具有中高敏感度(77–80%),快速流感病毒分子检测(核酸检测)具有高灵敏度(92-95%)。据报道，RIDTs对ICU流感患者的诊断敏感性较低。最近对29项研究的快速流感病毒分子检测进行系统分析得出，敏感性和特异性分别是87.9%和97.4%。因此，流感快速诊断试验和免疫荧光检测等抗原检测方法不推荐用于疑似流感住院患者，因为它们的敏感性很低，除非没有可用的分子检测。基于低敏感性检测方式(例如RIDTs，免疫荧光检测)得出的阴性结果不能用于临床决策，结果阴性时应进行RT-PCR或其他流感分子检测以明确诊断，在此期间抗病毒治疗应持续进行。
无下呼吸道疾病的住院患者，流感测试首选的呼吸道标本包括鼻咽、鼻甲中部或鼻咽喉拭子。疑似流感的住院患者如果上呼吸道标本呈阴性，或者结果呈阳性要改变治疗策略时，应检测下呼吸道标本,因为在上呼吸道检测不到病毒时，在下呼吸道病毒仍可能持续复制。甲型流感(H1N1)pdm09病毒容易感染下呼吸道，接受有创机械通气的住院患者，怀疑有流感但没有明确诊断时，应选择在气管抽吸的标本，而不是上呼吸道标本。流感分子检测，包括RT-PCR，应选用支气管肺泡灌洗液(BAL)为标本，不建议选用血液、血浆、血清、脑脊液、尿液和粪便标本，这些标本虽可用于其他病原体诊断，但对于流感的诊断价值很低。从非呼吸道部位采集的标本，测试结果不用于临床决策，即使患有流感引起的肺外并发症。
新型甲型流感病毒主要起源于动物，与正在传播的季节性甲型流感病毒(包括H1N1pdm09和H3N2亚型)有不同的抗原和基因遗传特征，并已感染至少一人。新型甲型流感病毒能造成诸多临床疾病，从无症状感染、单纯感染到重症肺炎、ARDS和多器官衰竭。新型甲型流感病毒是公共卫生问题。在美国，感染新型甲型流感病毒应上报疾病预防控制中心，在全球范围内应上报世界卫生组织。值得担忧的是，新型甲型流感病毒在人群中传播，取决于人群的免疫力，因此新型甲型流感病毒可能潜在流行。对疑似新型甲型流感病毒感染患者应进行流行病学研究，追究其是否有接触家禽、猪或密切接触疑似或者确诊为新型甲型流感病毒的患者。新型甲型流感病毒感染与季节性流感病毒仅仅依靠临床表现和临床实验室检测难以区分，因此需要在公共卫生实验室，对呼吸道标本进行特定的分子检测。对怀疑感染新型甲型流感病毒的案例，应与国家公共卫生和实验室工作人员协商来选择适当的呼吸道标本。
流感的治疗
重症流感的治疗具有多重挑战，主要是发病后尽早应用抗病毒药物。目前，美国食品和药物管理局（FDA）推荐的抗病毒治疗药物包括神经氨酸酶抑制剂(NAIs)(例如口服奥司他韦、吸入扎那米韦、静脉帕拉米韦)、cap依赖的核酸内切酶抑制剂(巴洛沙韦),以及金刚烷类(例如金刚烷胺和金刚乙胺)(见表4)。NAIs和巴洛沙韦对甲型流感病毒和乙型流感病毒均有效，金刚烷类仅对甲型流感病毒有效，但目前不建议应用金刚烷类抗病毒药物，因为季节性流感病毒对金刚烷类广泛耐药。FDA批准用于治疗流感的抗病毒药物，是基于既往在门诊患者中进行的随机安慰剂对照临床试验，批准用于早期治疗门诊非复杂流感患者。对门诊儿童和成人患者，早期奥司他韦治疗流感的随机安慰剂对照临床试验的荟萃分析表明，临床获益于减少病程和与流感相关的一些并发症的风险。
尚无针对住院流感患者进行抗病毒治疗的完全随机、安慰剂对照试验，以确定奥司他韦或其他NAIs的疗效。一些观察性研究报道，NAIs类药物能够减少住院患者包括ICU患者的住院时间，降低死亡率。此外，对已发表的综述/meta分析进行的系统综述指出，住院患者使用NAIs能够生存获益，然而另一项针对观察性研究的meta分析则没有得出该结论。对来自38个国家大量临床病例的观察性研究进行meta分析，和晚期(＞48小时)治疗相比，早期NAIs治疗(＜48小时)，重症成人和年龄≥16岁的患者的死亡率降低了38%，与没有接受NAIs的人相比，早期NAIs治疗死亡率降低69%。对于年龄≥16岁的危重患者，与不使用相比，任一时间应用NAIs治疗，死亡率降低28%，对于16岁以下的危重儿童，死亡率也有类似的降低，但没有统计学意义。因为与成人相比，因流感住院的儿童死亡率较成年人低。
尽管研究显示，在发病后2天内开始抗病毒治疗临床益处最大，但一些观察性研究也显示，在症状出现后5天内开始使用NAIs临床同样获益。大量meta分析还发现，对于年龄≥16岁的危重患者，症状出现48小时后应用NAIs与不用比较，死亡风险显著降低(35%)。希腊的一项队列研究表明，早期用奥司他韦与晚期使用相比，甲型流感(H3N2)患者（没有甲型流感(H1N1pdm09)或者乙型流感）的ICU住院时间缩短，死亡率降低。法国的一项研究报告说，对住院流感患者开始奥司他韦治疗的时间延后了，并建议急诊室对流感季节收治的下呼吸道疾病患者，经验性奥司他韦治疗。总的来说，根据目前流感住院患者(包括ICU患者)的观察数据，建议疑似或确诊流感住院患者尽快开始神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗
在危重流感患者中，神经氨酸酶抑制剂的最佳剂量和治疗时间的数据有限。由于缺乏静脉注射帕拉米韦治疗流感患者的数据，肠内给予奥司他韦是大多数住院患者的首选治疗方法。由于缺乏住院患者的数据和在潜在肺部疾病发生支气管痉挛的危险，不推荐重症患者吸入扎那米韦治疗。研究显示，重症患者经口或鼻胃管给予奥司他韦吸收良好，血浆水平与门诊患者相当。几项观察性研究表明，接受体外膜肺氧合（EOMO）和肾脏替代治疗的重症患者，肠内应用奥司他韦达到的血药浓度与非危重患者相当，但严重肾功能损害的患者应减少剂量。没有足够证据表明，危重患者增加NAIs剂量(例如每日剂量加倍)临床获益大于标准剂量。有研究表明，增加奥司他韦的剂量并不能给肥胖的成年人提供额外的临床获益，包括极度肥胖者(BMI＞40)。因为危重患者流感病毒持续复制时间延长，从上呼吸道至下呼吸道均可发生，因此治疗疗程很难确定，持续抗病毒治疗5天以上应进行病毒检测来确定治疗终点。对于重症患者，应持续抗病毒治疗直到病毒在下呼吸道不能检出，有助于减轻流感病毒感染引发的促炎因子失调反应，减少ICU院内流感病毒向健康人群传播。如果ICU患者在接受NAI治疗后出现流感病毒持续复制的迹象，特别是免疫功能严重受损的患者，应考虑向接受过传染病培训的专家咨询，了解是否可能出现耐药的病毒感染。
对于因胃潴留、吸收不良或其他胃肠道疾病，不能耐受或吸收奥司他韦的患者，静脉注射帕拉米韦可能是一种替代方案，然而，研究还没有发现静脉注射帕拉米韦与肠内给予奥司他韦的优劣。值得注意的是，在三个流感季节进行的一项随机试验中，住院流感患者静脉注射帕拉米韦与肠内使用奥司他韦疗效相似。一项独立研究表明帕拉米韦联合标准治疗(通常包括一种NAI)，额外的临床获益并不明显。最近一项多中心随机对照试验发现，住院流感患者肠内奥司他韦与静脉注射帕拉米韦的临床疗效相似。
年，新型抗病毒药物巴洛沙韦，被FDA建议早期用于门诊年龄≥12岁的非复杂流感患者。巴洛沙韦机制不同于NAIs，通过抑制流感病毒cap依赖的核酸内切酶来抗病毒，能有效治疗耐NAIs的病毒。随机对照试验表明单剂量口服巴洛沙韦与每日2次连续5日口服奥司他韦的临床疗效相似。然而，因为这些研究仅针对非复杂流感患者，巴洛沙韦单药或联合NAIs治疗住院患者的作用尚不清楚。具体来说，流感住院患者应用巴洛沙韦治疗的最佳剂量、持续时间，以及适宜的终点尚未确定。对门诊患者的RCT研究表明，单剂量巴洛沙韦与服用安慰剂或口服奥司他韦的患者相比，24小时后上呼吸道流感病毒水平显著降低。然而，目前还不清楚这一比例下降是否与流感病毒传播能力降低有关。在危重患者中使用巴洛沙韦的一个潜在问题是门诊临床试验中观察到耐药性迅速发展。一项正在进行的试验，旨在评估巴洛沙韦联合奥司他韦与奥司他韦单药治疗的疗效和安全性。
对于辅助性应用糖皮质激素治疗流感，目前还没有完整的随机临床试验。年H1N1流感大流行期间，一项糖皮质激素辅助治疗流感的试验研究，由于受试者太少而停止。中国一项观察性研究报告，年甲型H1N1流感大流行期间，发病72h内注射糖皮质激素使甲型H1N1pdm09病毒感染而发生严重疾病或死亡的风险增加了两倍。使用倾向评分匹配法对-年西班牙家ICU例原发性流感肺炎患者前瞻性收集的数据进行了重新分析，发现使用皮质类固醇与ICU死亡率显著相关。对观察性研究进行的meta分析得出结论，流感住院患者使用糖皮质激素不能获益，相反，可能导致副作用，比如增加死亡率。一项回顾性研究对年H1N1流感大流行期间重症流感儿童，使用大剂量(相当于每天2mg/Kg甲强龙)糖皮质激素治疗，发现糖皮质激素与ICU死亡率有关，但两者之间的因果关系尚未确定。对儿童和成人重症流感的个案研究得出结论，糖皮质激素治疗与流感加重有潜在联系。最近一项研究表明，皮质类固醇辅助治疗流感，患者死亡率增加，然而，这项研究可信度较低，建议谨慎采用。
多项研究报道，应用糖皮质激素与住院患者病毒持续复制有关，包括中国H7N9禽流感病毒感染，应用糖皮质激素会造成继发性细菌和真菌感染等不良后果。然而，有证据表明糖皮质激素导致不良后果这一说法是观察性研究偏倚造成的。加拿大一项大规模回顾性研究发现，糖皮质激素增加患者的死亡率，然而，在调整组间时间偏倚后发现，糖皮质激素治疗对患者死亡率无显著影响。此外，低剂量、中剂量和大剂量糖皮质激素治疗的潜在差异尚不清楚。一项对住院患者的观察研究报道，感染H7N9禽流感病毒而造成病毒性肺炎的患者，大剂量应用糖皮质激素与30天和60天死亡率增加有关，而不是中低剂量。根据现有资料来看，因流感住院的儿童或成人，包括重症患者，不建议使用糖皮质激素辅助治疗，除非特殊原因，如哮喘或COPD加重或感染性休克。糖皮质激素治疗重症流感的临床益处或危害需要进一步研究。
基于住院患者的观察性研究虽然推荐NAIs(奥司他韦)治疗流感，包括重症流感，但仍有一些新的治疗策略和药品处于研发的不同阶段。目前正在研究的一种方法是，抗病毒药物(TCAD)金刚烷胺、利巴韦林和奥司他韦三联治疗危重症和高危流感患者，但是到目前为止还没有发现TCAD相比于奥司他韦单药治疗的好处。新型抗病毒药物正处于不同的研究阶段，包括小分子聚合酶抑制剂如pimodivir和favipiravir。大量针对流感病毒蛋白的单克隆和多克隆抗体也在开发中。同样，恢复期血浆在治疗严重流感方面显示出潜在益处，正在进行进一步的试验。另一个研究的热点是修改宿主对流感病毒感染的抗病毒反应。也有一些免疫调节剂正在进行前期临床试验或者临床试验，包括塞来昔布、他汀类、依那西普、吡格列酮、阿奇霉素、干扰素。
结论
流感疫苗可以降低流感并发症的风险、流感的严重程度和入住ICU的风险，降低死亡率。老人、小孩、孕妇，那些有潜在感染机会的人是流感并发症的易患人群。在流感季节发生慢性肺病加重、社区获得性肺炎和呼吸衰竭的重症患者应考虑流感。没有下呼吸道疾病临床表现的患者，建议对上呼吸道标本进行流感分子检测。但是，因为重症患者可能已经清除了上呼吸道的流感病毒，仍有病毒在下呼吸道持续复制，应对气管内抽吸(优先)或支气管肺泡灌洗液标本(如果收集用于其他诊断)进行病毒分子检测。对于疑似患者，建议等待检测结果同时，尽快使用标准剂量的奥司他韦口服，或经肠内或鼻胃管给药治疗。糖皮质激素不应常规应用于治疗，只适于出现其他并发症(例如哮喘加重或慢性阻塞性肺疾病或感染性休克)，因为激素会造成潜在病毒复制和呼吸衰竭患者发生呼吸机相关性肺炎的风险。未来重症流感患者的治疗策略包括新型抗病毒药物、不同作用机制的药物联合、免疫调节剂，以及多模式、联合抗病毒和宿主定向免疫调节剂治疗。
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